荷兰乌特勒支大学医学中心Punt等报告的CAIRO5研究显示，在最初不可切除的结直肠癌肝转移患者中，对于右侧或RAS或BRAF V600E突变的原发肿瘤患者，FOLFOXIRI-贝伐珠单抗是首选治疗方案。在患有左侧RAS和BRAF V600E野生型肿瘤患者中，在FOLFOX或FOLFIRI的基础上添加帕尼单抗没有获得比贝伐珠单抗更好的临床疗效，反而与更大的毒性相关。（Lancet Oncol. 2023年6月14日在线版）

最初不可切除的结直肠癌肝转移患者在通过诱导性全身治疗减小肿瘤大小后，可能有资格接受治愈性的局部治疗。该研究的目的是比较目前最积极的诱导方案。

这项开放标签、多中心、随机Ⅲ期研究（CAIRO5）入组患者来自47个二级和三级中心（荷兰46个，比利时1个），年龄为18岁或以上，组织学证实为结直肠癌，已知RAS/BRAF V600E突变状态，WHO体能状态评分为0~1，且罹患最初不可切除的结直肠癌肝转移。肝脏外科医生和放射科医生组成了专家小组，在基线和此后每2个月根据预先确定的标准对结直肠癌肝转移的可切除性或不可切除性进行集中评估。

右侧原发肿瘤或RAS/BRAF V600E突变肿瘤患者被按照1︰1的比例随机分配接受FOLFOX加贝伐珠单抗或FOLFIRI加贝伐珠单抗（A组），或FOLFOXIRI加贝伐珠单抗（B组）。左侧原发肿瘤或RAS/BRAF V600E野生型肿瘤患者被按照1︰1的比例随机分配接受FOLFOX加贝伐珠单抗或FOLFIRI加贝伐珠单抗（C组），FOLFOX加帕尼单抗或FOLFIRI加帕尼单抗（D组），每14天为一个周期，最多12个周期。

根据结直肠癌肝转移的可切除性、血清乳酸脱氢酶浓度、伊立替康对比奥沙利铂的选择以及BRAF V600E突变状态（A组和B组），患者接受分层。贝伐珠单抗以5 mg/kg的剂量静脉给药。帕尼单抗以6 mg/kg的剂量静脉给药。FOLFIRI包括伊立替康180 mg/m2静脉输注，亚叶酸400 mg/m2，随后团注氟尿嘧啶400 mg/m2，然后再连续静脉给药氟尿嘧啶2400 mg/m2。

包括奥沙利铂85 mg/m2静脉输注，同时给予与FOLFIRI方案相同的亚叶酸和氟尿嘧啶。FOLFOXIRI包括静脉输注伊立替康165 mg/m2，随后静脉输注奥沙利铂85 mg/m2，亚叶酸400 mg/m2，然后连续输注氟尿嘧啶3200 mg/m2。

主要结局是无进展生存期，在改良的意向治疗基础上进行分析，排除了在开始研究治疗前撤回同意或违反主要入组标准的患者（无转移性结直肠癌，或既往接受过结肠直肠癌肝转移的肝脏手术）。

年11月13日至2022年1月31日，530例患者被随机分配，其中男性327例（62%），女性203例（38%）；中位年龄62岁（IQR：54~69岁）。其中A组148例（28%），B组146例（28%），C组118例（22%），D组118例（22%）。C组和D组因无效而被提前关闭。

患者为改良后的意向治疗人群（A组147例、B组144例、C组114例、D组116例）。分析时A组和B组的中位随访时间为51.1个月（95%CI 47.7~53.1个月），C组和D组的为49.9个月（95%CI44.5~52.5个月）。

组的中位无进展生存为9.0个月（95%CI 7.7~10.5个月），B组为10.6个月（95%CI 9.9~12.1个月；HR=0.76，95%CI 0.60~0.98，P=0.032），C组为10.8个月（95%CI 9.9~12.6个月），D组为10.4个月（95%CI 9.8~13.0个月；HR=1.11，95%CI 0.84~1.48，P=0.46）。

组和B组最常见的3~4级不良事件是中性粒细胞减少（A组19例，B组57例；P<0.0001），高血压（21例vs. 20例；P=1.00）和腹泻（5例vs. 28例；P<0.0001）；C组和D组的为中性粒细胞减少（29例vs. 24例；P=0.44），皮肤毒性（1例vs. 29例；P<0.0001），高血压（20例vs. 8例；P=0.016）和腹泻（5例vs. 18例；P=0.0072）。

组46例（31%）、B组75例（52%）、C组41例（36%）、D组49例（42%）患者发生严重不良事件，B组报道7例治疗相关的死亡病例（2例死于多器官衰竭，脓毒症、肺炎、门静脉血栓形成、感染性休克和肝功能衰竭以及突然死亡各1例），C组的治疗相关死亡1例（多器官衰竭），D组3例（心脏骤停、肺栓塞和腹腔脓毒症）。

（编译 马力）