美国Dana-Farber癌症研究所J?nne等报告，一线治疗携带EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）的、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，联用奥希替尼对比仅采用标准化疗可显著改善无进展生存期（PFS）。（2023WCLC大会. 摘要号PL03）

FLAURA2研究是一项Ⅲ期国际多中心随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼联合培美曲塞和铂类相比奥希替尼单药治疗既往未接受过任何系统治疗的EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变）阳性晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。

该项全球多中心、开放标签的Ⅲ期随机临床试验（FLAURA2）纳入586例携带EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）的、局部晚期或转移性（ⅢB~ⅢC期或Ⅳ期）非鳞状NSCLC患者（复发者不适合根治性手术或放疗，也可入组；包括了中国地区的112例患者），等比分予奥希替尼 80 mg qd联合化疗（培美曲塞500 mg/m2，顺铂75 mg/m2或卡铂AUC=5；每三周一次方案）共4个周期，继以奥希替尼联合培美曲塞维持治疗或不同步化疗的方案。

主要终点为PFS。关键的次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）。研究还专门为中国人群预设了亚组分析（中国 vs. 亚裔非中国 vs.非亚裔）、其他预设分层还有ECOG PS评分（0分 vs. 1分）等，可能是为了更好地评估患者的化疗耐受性与疗效之间的相关性。

与Ⅲ期FLAURA研究相比，FLAURA2研究的基线肿瘤负荷较重。FLAURA2研究相比FLAURA研究，基线合并脑转移的患者比例分别约为41%和19%，合并胸外内脏转移的患者比例分别约为53%和34%，此外，中位肿瘤长径分别约为64 mm和55 mm。两个研究的其他基线特征基本相似。

FLAURA2研究结果显示，截至2023年4月3日，研究整体成熟度达到51%，联合组和单药组的中位随访时间分别为19.5个月和16.5个月，557例患者接受分析。奥希替尼+铂类+培美曲塞组（279例）对比奥希替尼单药组（278例），中位PFS分别为25.5个月和16.7个月（HR=0.62，95%CI 0.49~0.79，P<0.0001），盲态独立中央审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为29.4个月和19.9个月。

研究者评估的ORR分别为83%和76%，培美曲塞暴露中位时间为8.3个月（1~34个月）；76%的患者完成了4个含铂化疗周期。OS数据成熟度目前仅为27%，尚未见差异（HR=0.90，95%CI 0.65~1.24，P=0.5238）。

在性别、种族、EGFR突变类型、确诊时的年龄、吸烟史和基线中枢神经系统（CNS）转移状态各亚组，患者均有PFS获益。

奥希替尼+铂类+培美曲塞组患者的总体耐受性良好，不良事件可控。化疗相关的不良事件发生率和奥希替尼相关的不良事件发生率与既往研究观察到的一致，也没有观察到联合治疗组有新的值得关注的不良事件。两组全因的≥3级不良事件发生率分别为64%和27%，不良事件所致奥希替尼终止率分别为11%和6%。

研究解读

FLAURA2研究在日前举行的世界肺癌大会上作为重磅研究进行报告，研究近30个月的PFS符合预期，是EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的可选方案之一。但考虑到奥希替尼联合化疗方案的安全性问题，未来的探索方向还是如何更加精准地筛选出更需要且更适宜联合治疗方案的患者。毕竟10个月的获益是要耐受化疗高毒性作为代价，化疗的提前使用可能限制之后的治疗选择，患者需要每3周到医院直至疾病进展，其他治疗模式尤其是口服药物对这种模式会有一定挑战。哪些患者亚组适合这种治疗也值得探讨。前瞻性TOP研究旨在评估奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药治疗EGFR敏感突变合并TP53突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的有效性和安全性，前瞻性FLMAE研究旨在评估奥希替尼单药治疗8周后ctDNA未清除患者接受奥希替尼联合化疗治疗相比奥希替尼单药治疗的有效性和安全性。相信随着这些前瞻性研究结果的公布，会有更多“谁更应该接受奥希替尼联合化疗”这个治疗方案的信息。在总生存结果公布之前，研究证据还不足以支持将奥希替尼和化疗联合方案作为晚期EGFR突变肺癌新的治疗模式，更高效、低毒、方便的治疗模式是更迫切需要的。

（编译 孟贝茜）