国际肿瘤组织（NCI）负责人Steven Rosenberg带领的一个研究组开展的一项最新研究提示，在化疗耐药的进展期B细胞淋巴瘤患者中，嵌合抗原受体T细胞表现出了奇妙的疗效，再一次显示出基因工程技术对免疫系统产生的巨大力量。（J Clin Oncol.2014年8月25日在线版）

前期报道显示，对于所有治疗方法均无效的白血病与淋巴瘤患者，自体T细胞单融合表达抗CD19嵌合抗原受体（抗CD19 CAR）仍产生持久而稳定的疗效，并且这种新的治疗策略引起大家的关注与兴奋。

这项Ⅰ-Ⅱa期研究在15名化疗耐药的弥漫大B细胞淋巴瘤患者（DLBCL）与惰性B细胞恶性肿瘤患者中，评估了嵌合抗原受体T细胞的疗效。另外一个研究组正在宾夕法尼亚大学在血液系统肿瘤患者中探索CAR T细胞技术。

主要研究者James Kochenderfe指出，弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的淋巴系统恶性肿瘤，当患者对化疗耐药时，中位生存期仅几个月。因此需要寻找新的治疗方法，“抗CD19 CAR T细胞策略是一种很有前景的方法”。

在该研究中，9例患者为DLBCL患者，2例患者为惰性淋巴瘤患者，4例患者为慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者,他们接受了初始的

调整性化疗方案，此方案包括总剂量120 mg/kg或60 mg/kg的环磷酰胺，加5天剂量为25 mg/m2  的氟达拉滨。

    一天以后，患者接受单融合抗CD19 CAR T细胞。CAR表达的T细胞来自于每个患者自身的外周血单个核细胞，对单个核细胞用γ -逆转录病毒载体编码的CAR（也叫CD28共刺激部分）进行修饰。

15例患者中，8例患者获得了完全缓解（CR）,4例患者获得了部分缓解（PR）,1例患者疾病稳定，两例患者未进行疗效评价。

在9例DLBCL患者亚群中，其中7例可评估的患者中4例为化疗耐药患者,其中1例患者获得了CR，2例患者获得了PR，1例患者病情稳定。

研究者指出，4例获得CR的DLBCL患者中，3例患者仍然维持CR状态，持续9-22个月。

在6例惰性B细胞恶性肿瘤患者亚组中，所有的患者均获得了CR或者PR；4例CLL患者中的3例患者仍处于CR状态，持续14-23个月。

Kochenderfer指出，某些急性毒性反应非常严重。总的来讲，CAR T细胞产生的毒性作用可以分成两类：第一类毒性作用，在CAR T输注后，患者出现低血压与发热，这些是典型的细胞因子风暴，应用此项技术的其他研究组报道过此类毒性作用；另一组毒性作用，从本质上说是神经毒性作用，包括失语症、共济失调、混乱和迟钝。

Kochenderfer指出，“我们治疗DLBCL患者时发现更多此类的神经毒性作用”，从目前所有的治疗经验来看，毒性作用持续时间从几天到几周不等，毒性作用消失后，患者的神经功能完全恢复正常。

Kochenderfer等最近改进了他们的细胞生产过程，以至于每个患者需要的工程性T细胞产生的速度更快，方法更简单。举个例子，在他们最早应用抗CD19 CAR T细胞治疗时，“需要24天去准备患者需要的细胞。” 

在目前的研究中，研究者已经将准备细胞的时间缩短到10天，更重要的是，“首先，因为缩短准备细胞的时间可以让患者更快速接受治疗，同时，对于患者来说，产生这些细胞的方法也更容易，因此准备所需的劳力与费用也降低了。” 

Kochenderfer也指出，他们目前治疗患者应用更低剂量的调整化疗方案，如一些批评人士所建议，环磷酰胺的初始剂量太大。

Kochenderfer称：“抗CD19 CAR T细胞方法的优点在于，它与任何一种我们应用的其他治疗方法完全不同，它完全不同于化疗并且完全不同于单克隆抗体。因此，它是一种全新的方法。” 

Kochenderfer补充说，“治疗方案中的工程性T细胞同样具有较高的敏感性，它们能够在巨大的细胞上探测到较低水平的CD19抗原，将其非常彻底的清除。” 

来自斯坦福大学淋巴瘤项目组的Ronald Levy对Rosenberg研究组的研究结果印象深刻。Levy表示：“特别引人注目的是在复发难治淋巴瘤患者群应用此项新的治疗方法所获得的反应频率与反应持续时间。” 

（编译 刘科宇 审校 邱林）

表  抗CD19 CAR T细胞的疗效结果