法国古斯塔夫·鲁西研究所Planchard等报告，在携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，一线治疗应用奥美替尼联合化疗方案对比奥美替尼单药可显著延长无进展生存期（PFS）。（N Engl J Med. 2023年11月8日在线版） 

奥希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可选择性靶向EGFR-TKI敏感性变异和EGFR T790M耐药突变。有证据表明，奥希替尼联合化疗可能会扩大EGFR-TKI疗法的益处。

该项国际开放标签的Ⅲ期随机试验（FLAURA2）纳入未经治的、携带EGFR突变（外显子19缺失或L858R突变）的、晚期NSCLC患者，等比分予奥希替尼（80 mg，qd）联合化疗（培美曲塞500 mg/m2，顺铂75 mg/m2或根据药理学指导剂量的卡铂），或奥希替尼单药疗法。主要终点为研究者评估的PFS。

结果显示，共有557例患者接受了随机分组。研究者评估的奥希替尼—化疗组相对奥希替尼单药组的PFS被显著延长（HR=0.62，95%CI 0.49~0.79，P<0.001）。在第24个月时，奥希替尼—化疗组相对奥希替尼单药组的PFS率分别为57%（95%CI 50%~63%）和41%（95%CI 35%~47%）。

盲态独立中心审查评估的PFS与主要分析一致（HR=0.62，95%CI 0.48~0.80）。奥希替尼—化疗组相对奥希替尼单药组的客观（完全或部分）缓解率分别为83%和76%，中位缓解持续时间分别为24.0个月（95%CI 20.9~27.8个月）和15.3个月（95%CI 12.7~19.4个月）。全因的≥3级不良事件发生率均是联合用药组更高。奥希替尼联合化疗时的安全性与单药时的安全性一致。

在基线有脑转移的患者中，奥希替尼联合化疗组的中位PFS为24.9个月，而奥希替尼单药组为13.8个月（HR=0.47，95%CI 0.33~0.66）。

研究解读

广东省人民医院吴一龙教授、周清教授表示，从IPASS到AURA3再到FLAURA，EGFR-TKI靶向治疗显著改善了EGFR突变的晚期NSCLC患者的预后。基于FLAURA2的结果，奥希替尼联合化疗将绝对成为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的一个选择。然而，一些问题仍需被解决。

首先，奥希替尼联合化疗的益处是否超过风险？虽然总PFS及基线有颅内转移者的PFS均有一致的获益，但联合治疗的风险显而易见，这突出表现为该组≥3级全因不良事件发生率几乎是单药组的5倍（54% vs. 11%），严重不良事件发生率也更高（19% vs. 5%）。此外，治疗负担也更重，且便利性差。

其次，FLAURA2试验结果会导致更长的总生存期吗？由于随访时间不到2年，该试验的最终总生存期数据仍不确定。若联合治疗能延长总生存期，则FLAURA2策略将被视为EGFR突变晚期NSCLC的标准一线治疗，若总生存期没有延长，考虑到联合治疗更早出现化疗相关的不良事件且持续时间更长，合适的治疗顺序则应被探讨。 

再次，奥希替尼联合化疗比其他的联合方案更好吗？既往许多研究中探索了第一代EGFR-TKI与化疗或血管生成抑制剂的联合、EGFR-TKI联合抗体—药物偶合物、第三代EGFR-TKI联合双特异性抗体（如amivantamab）或联合MET小分子抑制剂（如savolitinib），且均有获得阳性结果的实际数据。

最后，患者对化疗联合奥希替尼的感受情况如何。中国胸科肿瘤学组（CTOG）的一项调查显示，尽管被告知联合治疗可延迟复发，但仍有大多数患者选择了单一治疗。其中曾化疗者后续选择单药治疗的可能性更高。

（编译 刘欣阳）