澳大利亚纽卡斯大学的放射肿瘤学联合教授James Denham等发表的一项Ⅲ期随机分组的雄激素阻断及放射疗法（RADAR）研究表明，根据前列腺癌的Gleason肿瘤评分，前列腺癌患者中出现了唑来膦酸的两种用药方案。（Lancet Oncol. 2014年8月15日在线版）

对于前列腺肿瘤Gleason评分8-10分的男性，治疗应包括从放射治疗前5个月开始为期18个月的雄激素抑制治疗以及亮丙瑞林＋唑来膦酸。对于前列腺肿瘤Gleason评分≤7分的男性，治疗应包括为期18个月的亮丙瑞林并联合放疗。

Denham称，“唑来膦酸作为肿瘤转移进展的预防用药时必须谨慎，短期睾酮抑制治疗时尤需注意。然而，对于足以耐受18个月睾酮抑制的患者而言，RADAR研究提出，根据早期指征的不同可能有两种新的治疗标准。”

据研究者报告，20%-30%的前列腺癌存在微小转移。放疗后的雄激素抑制疗法即以这些微小转移灶为靶标，可改善治疗结果，长期使用（28-36个月）时尤佳。然而，长期雄激素抑制可导致骨质缺乏、骨折等疾病增多，并且性欲减退、疲乏、社交障碍等症状也会增加。

既往研究显示，含氮双膦酸盐如唑来膦酸等，可有效对抗前列腺癌细胞，且并发疾病更少。

然而，评价唑来膦酸治疗前列腺癌的ZEUS研究未能显示出其能预防骨转移。ZEUS研究者之一的Philip Saylor在该研究发表时表示，“有些时候，‘负面’的研究也能为我们当前的治疗标准提供有意义的支持。”

Saylor表示，“ZEUS的结果确证，对于前列腺癌已经骨转移并已进展至须接受一线雄激素阻断治疗的男性，我们可以使用强效破骨细胞抑制剂唑来膦酸或德尼单抗”。他解释，在前列腺癌晚期患者中，唑来膦酸和德尼单抗均能显著减少病理性骨折和脊髓压迫等骨事件的发生率，但不能预防骨转移。

长期RADAR结果

Denham等将1071例罹患局部晚期前列腺癌的男性患者随机分入4个治疗组：亮丙瑞林6个月（对照组）；亮丙瑞林18个月；亮丙瑞林6个月＋唑来膦酸18个月；亮丙瑞林18个月＋唑来膦酸18个月。随机分组后5个月，所有男性还接受了放射治疗。

3年随访结果显示，唑来膦酸给药18个月可减少骨质缺乏，并且雄激素抑制治疗18个月未增加脊椎骨折（BJU Int. 2014，14：344）。

当前报告中，Denham等对受试者进行了中位7.4年的随访，其间91例男性死于前列腺癌。对照组和试验组的前列腺癌死亡率和全因死亡率无差异。

唑来膦酸的获益似乎与Gleason评分有关。对于Gleason评分为8至10分的男性，共计18个月的雄激素抑制和唑来膦酸治疗“非常有益”，该组的“复发率较对照组、减少了40%以上”。对于Gleason评分为7分或以下的男性，雄激素抑制治疗18个月组的复发率较6个月组低30%。然而，唑来膦酸18个月组由于骨转移进展增多而未能显示出太多获益。

Denham称，“唑来膦酸18个月与6个月新辅助雄激素抑制方案实际上会增加骨转移”。该效应在Gleason评分为7分或以下的男性中可能更为“显著”。

Denham认为，唑来膦酸可保护驻留于骨髓中的前列腺癌细胞免受雄激素抑制作用的影响。一旦雄激素抑制停止，随之出现的睾酮激增可能会促进这些肿瘤细胞的进展。

蒙特利尔大学Fred Saad在评论中称，RADAR研究所得结果“回答了一些问题，但又提出了另一些问题”。Saad提到，6个月雄激素抑制的研究结果提示，唑来膦酸对于不充分的癌症治疗于事无补，实际上还可能造成反作用。他指出，许多治疗建议均是参考RADAR研究的结果拟定的。

Saad认为，“首先，切勿对高风险的前列腺癌患者进行不充分的治疗，即6个月的雄激素抑制还不够。第二，在未实施雄激素抑制的情况下勿给予骨靶向治疗。第三，骨转移的患者应继续维持骨靶向治疗。最后，在我们能够明确谁在什么时候应该使用何种药物之前，预防性的骨靶向治疗仍然还是一个待研究的问题”。

（编译 石磊）