意大利都灵大学Gay报告，在卡非佐米、来那度胺、地塞米松(KRd)一线方案基础上，添加抗CD38单克隆抗体Isatuximab的4药方案(IsaKRd)显著改善新发多发性骨髓瘤(MM)患者可测量残留疾病(MRD)的转阴率。(摘要号4)

为了研究在符合移植条件的新发MM患者中添加Isatuximab的有效性和安全性，该项多中心、Ⅲ期随机研究(Iskia)纳入302例此类患者(< 70岁)，等比分予IsaKRd方案或KRd方案，进行移植前诱导治疗(4个周期)和移植后巩固治疗(4个周期)。移植方案为大剂量美法仑联合自体干细胞移植(MEL200-ASCT)。

主要终点为意向性治疗分析中巩固治疗后的MRD阴性率，采用二代测序(NGS)法以10-5为阈值进行评估。关键次要终点是诱导后MRD阴性率(10-5)和无进展生存期。

结果显示，IsaKRd组和KRd组患者的中位年龄分别为61岁和60岁，高危(HiR)细胞遗传学异常(CA)率分别为18%和19%，≥2个HiR CA(双重打击)率分别为9%和8%，两组患者的特征相似。

目前平均随访21个月，主要终点已达到，IsaKRd组和KRd组的巩固后MRD阴性率分别为77%和67%(OR=1.67，P=0.049)，若将阈值定为10-6则巩固后MRD阴性率分别为67%和48%(OR=2.29，P<0.001)。

根据常规的缓解标准，两组的缓解情况可比，但在缓解深度方面，两组的MRD阴性差异仍可见，超过90%的患者至少获得了非常好的部分缓解，超过70%的患者至少获得了完全缓解。

以10-5为阈值时，IsaKRd组高危患者的MRD阴性率为76%，双重打击患者的为77%，标危患者的为79%;KRd组则依次为58%、53%和70%。以10-6为阈值时，IsaKRd组高危患者的MRD阴性率为72%，双重打击患者的为77%，标危患者的为67%。

随着时间的推移，IsaKRd组对比KRd组的关键次要终点诱导后MRD阴性率也有显著差异，以10-5为阈值时分别为45%和26%(OR=2.34，P<0.001)，以10-6为阈值时分别为27%和14%(OR=2.36，P=0.004)。

IsaKRd组对比KRd组，移植后MRD阴性率更好，以10-5为阈值时分别为64%和49%(P=0.006)，以10-6为阈值时分别为52%和27%(P<0.001);巩固治疗后MRD阴性率也更好，以10-5为阈值时分别为77%和67%(P=0.049)，以10-6为阈值时分别为67%和48%(P<0.001)。

在以10-5和10-6为阈值时，各亚组均观察到IsaKRd方案对比KRd方案有更高的MRD阴性率。在各细胞遗传学风险水平亚组中，IsaKRd组巩固后MRD阴性率也有所提高，但在KRd组中则不然。

中位随访20个月(IQR：18~23个月)，两组的无进展生存期没有差异，1年无进展生存均为95%。

截至目前的随访，IsaKRd组和KRd组研究治疗停用率分别为17%和10%，其中不良事件为主因的情况分别占6%和5%;至少1例次血液学不良事件的发生率分别为55%和44%，其中最主要的3~4级不良事件为中性粒细胞减少症(36% vs. 22%)和血小板减少症(15% vs. 17%)。

IsaKRd组和KRd组非血液学3~4级不良事件发生率分别为41%和37%，包括感染(15% vs. 11%)、胃肠道事件(7% vs. 5%)、血管事件(5% vs. 10%)和心脏事件(< 1% vs. 3%)。

IsaKRd组和KRd组的毒性停药率相似(6% vs. 5%)，其中治疗相关的死亡分别有4例(2例冠状病毒肺炎，1例肺炎，1例肺栓塞)和1例(感染性休克)。

研究者表示：四联药物治疗的耐受性可接受，不良事件情况与既往报道相似。在高效疗法获得高缓解率的背景下，以10-6为MRD阈值或能提供更多的参考信息。四联药物方案可能是MM今后的发展方向。

(编译 梁萍)