上海胸科医院韩宝惠教授与中国人民解放军总医院焦顺昌教授共同牵头的AK105-302研究在《柳叶刀·呼吸医学》发表，一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，与单纯化疗相比，联合派安普利单抗（Penpulimab）带来显著的无进展生存（PFS）改善及更高的客观缓解率，且安全可耐受。（Lancet Respir Med. 2024年1月31日在线版） 

派安普利单抗是一种新型的程序性死亡（PD）1抑制剂。为了确定派安普利单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的疗效和安全性，该项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（AK105-302）自中国74家医院纳入相关患者，等比分予派安普利单抗（200 mg）或安慰剂（派安普利单抗的赋形剂），同步均予紫杉醇（175 mg/m2 d1 q21）联合卡铂（AUC=5 d1 q21）治疗4个周期，继以派安普利单抗或安慰剂维持治疗；并根据PD-L1肿瘤比例评分（<1% vs. 1%~49% vs. ≥50%）和性别（男性 vs. 女性）进行分层。

入组条件：18~75岁；组织学或细胞学证实的、局部晚期（Ⅲb期或Ⅲc期）或转移性（Ⅳ期）鳞状NSCLC；病灶不能被完全切除，不符合同步或序贯化放疗的资格；ECOG PS评分为0~1分；未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的全身化疗；根据RECIST（1.1版）标准具有一个或多个可测量的病灶。

主要终点为盲态独立影像学审查委员会在意向治疗人群和PD-L1肿瘤比例评分≥1%人群（PD-L1阳性亚组）中评估的无进展生存期（PFS）。

结果显示，2018年12月20日至2020年10月10日，研究筛选了485例患者，最终两组各随机分配了175例患者。两组中，324例（93%）为男性，26例（7%）为女性，347例（99%）为汉族。

在最终分析（截至2022年6月1日）中，中位随访24.7个月（IQR：0~41.4个月），联合派安普利单抗组对比联合安慰剂组的PFS均有所改善，在意向治疗人群中的中位PFS分别为7.6个月（95%CI 6.8~9.6个月）和4.2个月（95%CI 4.2~4.3个月；HR=0.43，95%CI 0.33~0.56，P<0.0001），在PD-L1阳性亚组中分别为8.1个月（95%CI 5.7~9.7个月）和4.2个月（95%CI 4.1~4.3个月；HR=0.37，95%CI 0.27~0.52，P<0.0001）。联合派安普利单抗组≥3级的、治疗中出现的不良事件有120例（69%），联合安慰剂组有119例（68%）。

该研究是目前肺鳞癌一线治疗领域全球首个30个月OS率（51.6%）超过50%的随机、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期研究，为患者带来了更加显著的长生存获益。

研究者说

部分免疫检查点抑制剂为IgG4亚型单克隆抗体，其结构稳定性较差，存在疗效和安全性方面的问题。派安普利单抗是IgG1亚型的新型PD-1单抗，结构更稳定，且它通过Fc改构和Fab优化，提高特异性与亲和力，使得药物在增强疗效的同时还能减少免疫相关不良事件发生风险，达到疗效与安全性的完美平衡，在AK105-302研究中也得到从机制到临床的验证。

目前，肺鳞癌领域已有7款免疫检查点抑制剂获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。AK105-302研究中，派安普利单抗显示出良好的安全性，与单纯化疗相比，派安普利单抗联合化疗的治疗相关不良反应未见显著增加，未出现新的安全性信号。≥3级TRAE（66% vs. 67%）、SAE（33% vs. 31%）、TRSAE（28% vs. 27%）试验组和对照组的发生率均相似，其中导致治疗终止的TRAE的发生率试验组和对照组均为2%。试验组≥3级irAE发生率仅为4%，对于备受关注的免疫间质性肺炎，试验组仅有5例发生（其中3级仅1例）。整体来看，派安普利单抗的安全性良好可控。

在肺癌中，肺鳞癌相较于肺腺癌是属于预后欠佳的一类，5年OS率仅20%左右，其长期生存亟待提高。AK105-302研究中，试验组对比对照组12个月PFS率更高（36.7% vs. 8.6%），长期生存方面，试验组中位OS暂未达到，但12个月（81.9% vs. 67.3%）、24个月（60.1% vs. 40.1%）、30个月（51.6% vs. 27.0%）的OS率均高于对照组。从OS数据来看，派安普利单抗很有可能创造鳞癌一线治疗最长中位OS，具有长生存获益趋势，为晚期肺鳞癌患者带来长生存曙光。

（编译 王垚松）