新加坡国立大学癌症科学研究所Kong等研究发现，葡萄糖代谢的糖酵解中间产物丙酮醛可绕过二次打击促使肿瘤发生，可直接使得BRCA2蛋白失活，不需BRCA2突变来实现细胞癌变。（Cell. 2024, 187: 2269-2287.e16.）

二次打击假说认为，个体不同基因有分别来自父亲和母亲的两个拷贝，抑癌基因也不例外。若个体从亲代任何一方遗传到了特定抑癌基因的一个突变拷贝，就受到了第一次打击，之后若因环境、饮食或自身因素影响，抑癌基因另一个拷贝也发生突变，就形成二次打击。抑癌基因的二次打击会导致细胞周期管理程序紊乱，促使异常增殖，比如经典抑癌基因BRCA2，参与DNA损伤反应、转录和细胞周期调节，其突变可导致个体罹患乳腺癌、卵巢癌风险显著增加。

新研究发现，体内存在特殊机制可打破这一经典的肿瘤发生路径。葡萄糖代谢的糖酵解中间产物丙酮醛可绕过二次打击来促使肿瘤发生，可直接导致BRCA2失活。

已有一个BRCA2突变拷贝的个体，其细胞会对丙酮醛更敏感，丙酮醛水平较高的个体患癌风险更高。丙酮醛在糖尿病、肥胖及饮食不健康人群中水平更高，高血糖引起的丙酮醛升高与糖尿病发生相关。

既往对胰腺癌模型的研究中，研究者发现，单个BRCA2拷贝缺失的细胞并不会发生二次打击，细胞仍能实现DNA损伤修复，说明BRCA2功能被保留，不过这种BRCA2单拷贝缺失的癌细胞仍会不断加速发展。

研究者推测，在癌细胞演化过程中，很可能经历了短暂的BRCA2失活，这使得它们获得了进一步发展的能力。新研究发现这种能力来自于葡萄糖代谢，由于癌细胞需要大量能量供应其生长，与健康胰腺相比，胰腺癌细胞内的丙酮醛水平升高6倍，且DNA损伤显著增加。

这些累积的丙酮醛会带来什么影响，研究者尝试在癌细胞培养环境中添加合理水平的丙酮醛，一段时间后细胞的BRCA2蛋白水平显著下降，且丙酮醛浓度越高，DNA损伤越严重。除了直接添加丙酮醛，研究者尝试敲除了原本可分解丙酮醛的酶GLO1，同样可使BRCA2蛋白减少，同时丙酮醛水平升高。

未遗传到BRCA2突变拷贝的人群，仍有可能受丙酮醛影响，不健康高糖、高碳水饮食、肥胖或糖尿病前期，均会促使体内累积超过正常水平的丙酮醛，在健康人体内增加癌症风险相关特征。

该研究发现增加了学界对癌症与代谢之间关系的理解，丙酮醛不仅有望成为一种检测癌症发生风险的标志物，也提供了将饮食干预、体重控制作为癌症防控管理的辅助手段的依据。

（编译 张嘉佳）