浙江大学医学院第一附属医院夏宏光教授等报告最新研究成果，揭示了Hsc70蛋白抑制肿瘤免疫治疗耐药的新机制。研究者发现，通过增强Hsc70表达，可显著促进PD-L1通过溶酶体降解，削弱PD-L1通过内体循环返回细胞膜。研究阐明了Hsc70介导的PD-L溶酶体降解的分子机制，为肿瘤免疫治疗提供了靶点和治疗策略，也为改善免疫检查点抑制剂耐药问题提供了新思路。(Nat Commun. 2024年5月18日在线版)

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂作为肿瘤治疗领域的重要策略，为众多患者带来了希望，但仍面临大部分患者产生耐药性的挑战。针对此问题，不少研究者提出了新的方法，即通过促进PD-L1的降解来克服免疫检查点抑制剂治疗的耐药性。在以往的研究中，关于PD-L1降解的探索多集中于蛋白酶体降解途径，而内体-溶酶体途径的降解机制则鲜有涉及。

PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂产生耐药原因之一是PD-L1自身在抗体结合后的内化和再循环，部分是溶酶体介导的降解。多数内化的PD-L1可储存在循环内体中，并重新填充到细胞膜上，介导对靶向PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗的抗性。抑制溶酶体介导的PD-L1降解对保持PD-L1再循环回细胞的量至关重要，促进溶酶体降解和抑制PD-L1再循环是克服免疫检查点抑制剂治疗耐药的方法。

Hsc70(又称热休克蛋白家族A成员8)是一种细胞质伴侣蛋白，在内体微自噬(eMI)和伴侣介导的自噬(CMA)中起重要作用。研究PD-L1溶酶体降解机制和调控，可为提高免疫效能提供新思路。CMTM6是一种普遍表达的蛋白，已被证实可帮助PD-L1再循环回质膜，CMTM6的缺失促进PD-L1通过溶酶体降解，但PD-L1的溶酶体降解机制尚不清楚。

该研究结果提示，通过增强Hsc70水平，可以有效地促进PD-L1通过内体-溶酶体途径进行降解。通过增强Hsc70的表达，可进一步增强PD-L1(aPD-L1)和CTLA4(aCTLA4)免疫治疗药物的抗肿瘤效果。这一发现为临床上开发更安全有效的免疫治疗药物提供了新的策略。

研究者使用了质谱法鉴定Hsc70是主要的PD-L1相互作用蛋白之一，Hsc70通过内溶体-溶酶体途径促进PD-L1降解，减少PD-L1再循环到细胞膜。这种作用依赖于Hsc70-PD-L1结合，抑制CMTM6-PD-L1相互作用。Hsc70与CMTM6在结合PD-L1上形成竞争关系，这种竞争促进了PD-L1的溶酶体降解，显著减少了PD-L1重新循环回细胞膜的机会。这一变化直接降低了肿瘤细胞上PD-L1与T细胞PD-1的相互作用，进而重新激活了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

Hsc70水平在不同细胞类型中相对稳定，这为治疗性干预带来了挑战。研究者通过药物筛选，发现一种Hsp90抑制剂AUY-922可诱导Hsc70表达和PD-L1溶酶体降解，显著增强Hsc70水平，促进PD-L1内体-溶酶体降解。Hsc70过表达和AUY-922处理可降低雌性小鼠PD-L1表达，抑制肿瘤生长，促进抗肿瘤T细胞反应，增强抗肿瘤免疫。AUY-922还可进一步增强抗PD-L1和CTLA4药物的抗肿瘤治疗效果，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略。

(编译 张嘉佳)