美国杜克大学Whiteley等研究发现，与过往认为癌细胞需要通过突破血脑屏障才能定植在脑膜的方式不同，乳腺癌细胞可沿着脊椎椎体血管的外表面一路往上爬到软脑膜(leptomeningeal)，从而绕过血脑屏障实现脑转移，这也确认了癌细胞一种全新的特殊转移方式。(Science. 2024年6月21日在线版)

研究者发现，这种方式并非癌细胞独创而来，而可能是一种“模仿行为”。天然状态下，我们体内的造血谱系细胞就能够沿着椎体或者颅脑骨髓的导静脉(emissary veins)一路迁徙到软脑膜。导静脉从椎体进入软脑膜后会直接成为大脑血管系统的一部分，因此细胞并不需要突破血脑屏障，就可以与中枢神经系统连接起来，这也给了癌细胞学习的机会。

在新研究中，研究者挖掘出这一奇特的癌转移的关键细节。研究者之所以会锁定乳腺癌，是因为乳腺癌患者有两个特殊的点，首先患者中出现脑转移的比例较高，其次乳腺癌患者中有些会被诊断患有软脑膜病，大多数已经出现了椎体的骨转移。

这些条件听起来未免太过巧合，所有椎体转移涉及的元素居然聚集到一起。于是，研究者尝试构建了一批特殊的乳腺癌模型小鼠，这些癌细胞会靶向软脑膜迁徙。在持续的观察中，作者发现乳腺癌细胞逐渐表达了一种特殊的蛋白——整合素α6，而在导静脉表面拥有大量可以与整合素α6结合的粘连蛋白，这让癌细胞可以紧密地攀附在血管上移动，并毫无阻碍地进入软脑膜。

进入软脑膜并不意味着转移大功告成，癌细胞还有一个问题要解决，软脑膜这里营养水平太低了。既然没有条件，癌细胞就要主动创造条件。作者对已经实现转移的癌细胞进行了RNA测序，数据显示癌细胞会选择上调神经细胞粘附分子(NCAM)，这种分子原本是由神经元表达的，会与巨噬细胞产生的胶质细胞系衍生神经营养因子(GDNF)连接，用于响应组织损伤。

但癌细胞表达NCAM，目的是将巨噬细胞的GDNF挪为己用。研究者发现软脑膜中的乳腺癌细胞就喜欢呆在表达GDNF的巨噬细胞旁边，而阻断NCAM-GDNF的联系则可以阻止肿瘤继续长大。

貌似，乳腺癌的脑转移之谜被成功破解，癌细胞表达整合素α6沿着导静脉迁徙，表达NCAM从巨噬细胞中获取营养。这一机制的发现也为我们带来了更多的癌症治疗靶点。研究者推测这种沿血管表面的转移方式不会只存在于椎体中，一些静脉网络可能为癌细胞早期转移提供了便利，尤其是从器官转移到骨骼，这可能在新研究发现的事件之前即已发生。

(编译 张嘉佳)