这2014年ESMO年会上公布的系列黑色素瘤研究表明，靶向疗法在治疗晚期黑色素瘤中的地位已得到明确和巩固。研究显示，靶向药物较化疗具有优效性，并且两种靶向药物联用优于单药。（摘要号LBA3、LBA4和LBA5）

对于接受标准化疗的进展性、不适切除的黑色素瘤患者，免疫检查点抑制剂nivolumab可促使缓解率提高至原来的三倍。三项研究显示，与BRAF抑制剂（维罗非尼或达拉非尼）单用相比，BRAF抑制剂与MEK抑制剂联用可改善无进展生存期（PFS）。

来自佛罗里达坦帕莫菲特癌症中心的Jeffrey S. Weber认为，“这无疑是为黑色素瘤二三线化疗鸣响丧钟”，因为“黑色素瘤二三线治疗在没有其他选择的情况下只能采用化疗”。

Nivolumab

Weber报告了一项Ⅲ期研究结果，该研究在不适切除的转移性黑色素瘤患者一线治疗进展后对nivolumab予以评价。此类患者基本没有太多治疗选择，预后也较差。Ⅰ期研究显示，应用nivolumab治疗者的1、2和3年总生存（OS）率分别为63%、48%和41%。

该研究纳入405例患者，以2∶1的比例随机分入nivolumab组或化疗组（氮烯咪胺或卡铂/紫杉醇）。超过70%的受试者既往接受两种或两种以上治疗方案。

研究主要终点为OS和客观缓解率，次要终点包括PFS以及PD-L1表达与治疗应答之间的相关性。结果显示，Nivolumab治疗组和化疗组的缓解率分别为32%和11%。Nivolumab的耐受性更佳，其中9%的患者发生3/4级不良事件，而化疗组则有31%。Weber报道，nivolumab组和化疗组分别有2%和8%的患者因药物相关不良事件而终止治疗。

临床研发的BRAF抑制剂改变了晚期黑色素瘤的一线治疗，但尚不能明确是否应加入另一种靶向药物以扩展临床应用。

Cobimetinib

澳大利亚东墨尔本彼得麦克林癌症中心的Grant McArthur等在开展一项多国随机试验前假设，MEK抑制剂cobimetinib与BRAF抑制剂维罗非尼联用较维罗非尼单药可改善PFS。为验证该假设，研究者将495例无治疗史、不可切除的黑色素瘤患者进行了随机分入联合用药组或维罗非尼+安慰剂组。

主要终点为研究者评估的PFS。结果显示，联合用药组的中位PFS为9.9个月，维罗非尼组为6.2个月，前组中患者疾病进展或死亡的风险降低了49%（HR=0.51，P＜0.001）。联合用药与3/4及不良事件发生率略微升高相关，但该组的继发性恶性肿瘤发生率相对较低。

McArthur指出， “这项研究证实，cobimetinib联合维罗非尼可改善PFS，并能提高总缓解率。总生存的初步分析结果很有价值。” 

达拉非尼和曲美替尼

法国维勒瑞夫Gustave Roussy研究所的Caroline Robert等将维罗非尼与另一种靶向联合用药方案进行了对比，即BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼。研究者将704例无治疗史的ⅢC/IV期黑色素瘤患者进行了随机分组。主要终点是OS。

结果显示，维罗非尼组的中位OS为17.2个月，但联合用药组的中位生存期并未达到同一水平，后者生存风险降低了31%（P=0.005）。次要终点PFS的分析结果表明，联合用药组的中位PFS较维罗非尼单药组明显改善（11.4个月 vs 7.3个月，HR 0.56，P＜0.001）。两组的不良事件发生率相近，但联合用药组的3级不良事件发生率低于后者（48% vs 57%）。

澳大利亚悉尼大学的Georgina V. Long等开展的另外一项联合用药方案的临床评价针对存在BRAF V600E或V600K突变的、不适切除的ⅢC/IV期黑色素瘤患者，对比评估了达拉非尼+曲美替尼以及达拉非尼单药。该Ⅲ期试验纳入了423例无治疗史的患者，主要终点为PFS。

结果显示，联合用药组的中位PFS为9.3个月，达拉非尼单药组则为8.8个月，前组患者的进展或死亡风险降低了25%（HR=0.75, P=0.03）。联合用药组的客观缓解率也更高（67% vs 51%，P=0.002）。6个月的OS方面，达拉非尼 + 曲美替尼与达拉非尼单药组分别为93%和85%（HR=0.63，P=0.002），未达到预先规定的无效边界即P=0.00028。联合用药组的皮肤鳞状细胞癌发生率较低（2% vs 9%），发热发生率增加（51% vs 28%），重度（3级）发热者比例更高（6% vs 2%）。

（编译 石磊）