一项Ⅲ期试验显示，口服酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼对复发转移性头颈癌患者有一定益处。（摘要号29LBA PR）

第一作者、来自布鲁塞尔圣吕克大学诊所的肿瘤医师Jean Paul Machiels指出，这些患者在首次治疗进展后，通常“预后惨淡”，中位总生存期仅有3-6个月。“多数情况下，这些患者会出现头颈区域的复发，继而引起许多难以缓解的症状：疼痛、呼吸障碍以及吞咽困难。” 

LUX-H&N 1研究纳入了483例不治性复发或转移性头颈鳞癌患者，这些患者经过以铂类为基础的化疗（顺铂或卡铂）后肿瘤进展，多数（60%）患者还服用了西妥昔单抗。患者中位年龄为60岁，85%为男性，80%为吸烟者。

“目前没有针对此类患者的既定用药标准，”Machiels提到。该研究中，患者以2∶1的比例随机分入阿法替尼（口服40 mg/日）组或甲氨蝶呤（40 mg/m2/周）组。

结果显示，主要终点即无进展生存期显著改善（阿法替尼组 vs 甲氨蝶呤组为2.6个月 vs 1.7个月；HR=0.80；P=0.03），但本试验的次要终点即总生存期没有改善（阿法替尼组 vs 甲氨蝶呤组为6.8个月 vs 6个月）。

与甲氨蝶呤相比，阿法替尼还显著地延迟了总体健康状态的恶化进程，并显著延缓了疼痛和吞咽困难的加剧（全部次要终点的P≤0.03）。“这些患者的疼痛随着时间推移更少一些。”

“这很重要，”Giuseppe Curigliano评论道。这些结果提示，接受阿法替尼治疗的患者在剩余的存活时间里可拥有更好的生活质量。“如果能够延缓症状的话，这就非常重要。” 

芝加哥大学头颈癌项目副主任Tanguy Seiwert指出，然而，对无进展生存期的影响很小，差不多只有1个月，这部分差异的临床显著性“不明”。“很难从这一试验本身推导出药物能够推广到临床供患者使用或提交审批。” 

第二项正在进行的头颈癌试验名为LUX-H&N 2，该试验着眼于将阿法替尼用于局部晚期疾病的辅助治疗。美国已于2013年7月批准阿法替尼上市用于治疗EGFR经测为阳性的非小细胞肺癌。

推进头颈癌的治疗进展

头颈癌这一区域常被忽视，Curigliano评论道。“这个区域受到学界的关注不多，因为此类患者常常伴有重度共病以及社交问题，例如酗酒、吸烟。”Machiels说。针对该适应证的唯一新药西妥昔单抗早先已在2004年获批。在那之前四十多年里都没有新药，Seiwert提到。

西妥昔单抗是以EGFR为靶标的单克隆抗体，由于其在EXTREME研究中的成功应用（结果显示总生存获益，药物因此获批），研发的焦点也集中于头颈癌的其他EGFR靶向药物。

应用阿法替尼的LUX-H&N 1研究仅仅是第二项得以报告的阳性研究。尽管如此，结果为阳性是因为主要终点定义为无进展生存期。另一项应用zalutumumab的研究得出与此相近的无进展生存获益，但结果判定为阴性，因为其主要终点为总生存期，这一指标并无显著改善（阿法替尼也无改善）。但zalutumumab的研发进程已终止。

很大比例的头颈癌存在EGFR过表达，但实际数据可能达不到通常引述的90%之高，他说。约有12%-15%的头颈癌患者的EGFR水平也有所夸大，这在一定程度上与过表达相关，但将其作为预测标志物并没有什么用处。

实际上，主要问题在于——西妥昔单抗的缓解率仅有7%-13%，但并没有任何标志物可用于判断哪些患者可能产生应答。

阿法替尼是erbB3的抑制剂，后者是“连接EGFR信号的高速公路，所以有道理加以研究，”Seiwert评论道。而且还是一种口服药，西妥昔单抗则须通过静脉输注。

阿法替尼应答率更佳

LUX-H&N 1研究的亚组分析有迹象表明，部分患者对阿法替尼的应答优于其他人，Seiwert提到。高龄患者中可观察到“稳健的效果”，既往无西妥昔单抗治疗的患者与经西妥昔单抗治疗者相比应答也更佳。由于该试验中的许多患者已经接受了西妥昔单抗治疗，“可以说这项试验存在偏倚，并不支持新药。”

人乳头瘤病毒（HPV）阴性的患者较阳性患者应答率也更佳，不过这些结果“无法解释”。他提出，因为检查的是p16，而p16检测特异性差。但这也是从其他研究中浮现的主题，他说——EGFR抑制剂在HPV阴性的肿瘤中效果更佳。下一步是找到预测标志物，藉此将暴露于新药的患者群体缩小到更有可能产生应答的人群中。

（编译 石磊）