中山大学附属第六医院邓艳红教授报告了PD-1/VEGF双抗依沃西单抗± CD47单抗莱法利单抗联合FOLFOXIRI一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）研究，该研究将有望改变mCRC一线治疗模式，为该类患者带来全新免疫治疗方案。

PD-1/PD-L1单抗被推荐作为MSI-H/dMMR型mCRC患者的一线治疗，其单药在MSS/pMMR型患者中的疗效表现有限。依沃西单抗是一种靶向PD-1/VEGF的四聚体双特异性抗体，可通过对两条通路的协同抑制产生抗肿瘤作用。莱法利单抗是一种靶向CD47的新型人源化IgG4单克隆抗体，具有与依沃西单抗联合作用时协同增效的潜力。此前一些研究中已经尝试在mCRC的一线标准治疗中增加PD-1/PD-L1单抗，并通过增加肿瘤免疫原性以达到更好的效果。该研究旨在评估依沃西单抗±莱法利单抗联合三联化疗在mCRC患者一线治疗中的疗效和安全性。

该Ⅱ期研究，纳入了既往未接受系统治疗、不可切除的复发或转移性CRC，排除了已知为MSI-H/dMMR型的患者。入组患者按1∶1随机分组，接受依沃西单抗+ FOLFOXIRI或依沃西单抗 +莱法利单抗+ FOLFOXIRI 治疗8周期，随后接受依沃西单抗+5-FU/LV ±莱法利单抗直至无法获益、不可耐受的毒性或撤回申请。

研究主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）以及安全性，次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、至起效时间（TTR）、总生存期（OS）、持续缓解时间（DoR）与无进展生存期（PFS）。

截至2024年2月，研究总计将40例患者纳入随机化，依沃西单抗组中位随访时间为9.0个月，依沃西单抗 + 莱法利单抗组的中位随访时间为9.6个月。入组患者的中位年龄为58岁，基线时50%的患者的ECOG PS 为1分，两组MSS/pMMR型患者的占比分别为95.5%和100.0%。

疗效方面，依沃西单抗组和依沃西单抗+ 莱法利单抗组的ORR分别为81.8%和88.2%，DCR均为100%。截止数据截止日，两组的中位PFS均未到达，9个月的PFS率分别为81.4%（95%CI 52.1%~93.7%）和86.2%（95%CI 55.0%~96.4%）。

安全性方面，依沃西单抗组和依沃西单抗 + 莱法利单抗组报告的≥3级治疗相关不良反应（TRAE）的发生率分别为54.5%和44.4%，最常见的≥3级TRAE（发生率≥10%）分别为中性粒细胞减少（13.6%和22.2%），白细胞减少（9.1%和16.7%）。

该研究显示，依沃西单抗 ± 莱法利单抗联合FOLFOXIRI方案在r/mCRC的一线治疗中显示了可信的抗肿瘤活性，两组的9个月PFS率分别为81.4%和86.2%，同时，该方案显示了可控的安全性。研究结果支持未来在更大样本量的研究中进一步评估依沃西单抗+ 莱法利单抗联合化疗的方案在r/m CRC一线治疗中的应用。

该研究创新性采用了PD-1/VEGF双抗联合CD47单抗的联合方案，其中，依沃西单抗通过对PD-1/PD-L1和VEGF通路的双重抑制，可以促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤，CD47单抗则通过对CD47的阻断，导致吞噬细胞将肿瘤细胞吞噬。

研究设计时考虑到MSI-H型患者已普遍认为对免疫治疗敏感，因此对已知为MSI-H的患者进行排除，纳入的患者几乎均为MSS/pMMR型。同时，在两组中肝转移患者占比均超过80%，肿瘤负荷较大，BRAF突变患者占比也超过10%，对于这些既往认为预后较差的患者，该研究仍得到优异结果。

该研究中依沃西单抗±莱法利单抗联合化疗方案的ORR可达到80%以上，两组的9个月PFS率均同样超过80%，两组的≥3级TRAE发生率分别为54.5%与44.4%，这些数据均支持进一步探索该联合模式并期待其成功改变临床实践，为MSS/pMMR型mCRC患者带来更高效的一线免疫治疗方案。 （编译 张瑞轩）