吉林大学第一医院肿瘤科崔久嵬教授等报告的研究显示，多线治疗失败的转移性结直肠癌（mCRC）患者，接受GCC19CART治疗安全且耐受，这是已知的第一个对难治性癌症产生客观临床活性的CAR-T细胞疗法。考虑到近几十年来都缺乏有效治疗结直肠癌的方法，观察到CD19 CAR-T靶向治疗可强有力诱导GCC19CART靶向结合并足以产生客观活性，这可能为在mCRC和其他实体瘤中开发有效的CAR细胞治疗奠定了基础。（JAMA Oncol. 2024年9月19日在线版）

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法（CAR-T）已经改变了血液系统癌症的治疗前景，但在实体瘤尤其是晚期结直肠癌的治疗中一直面临重大挑战。在这项试验中，自体CAR-T细胞产品在多线治疗失败的mCRC患者中显示出抗肿瘤活性。

该研究的目的是评价靶向鸟苷酸环化酶-C（GCC19）的CA-T（GCC19CART）治疗mCRC的安全性和有效性。

该项单臂、非随机、Ⅰ期试验于2020年12月3日至2022年4月13日在吉林大学第一医院进行。数据分析时间为2022年5月至2024年4月。复发和难治性表达GCC的mCRC成人患者接受GCC19CART治疗，患者先接受减量的氟达拉滨（30 mg/m²）+环磷酰胺（300 mg/m²）方案清淋（3天），而后回输GCC19CART细胞（每公斤体重1×10⁶ CAR-T细胞剂量水平或每公斤体重2×10⁶ CAR-T细胞剂量水平），单药单次回输，无其他联合用药，并监测临床情况。

在没有治疗选择的mCRC患者中，GCC19CART治疗的安全性和耐受性能够赋予合理的临床获益的可能性。其他结果包括客观缓解率、无进展生存期、总生存期和免疫激活。

结果显示，在接受任一剂量的15例患者中，6例（40%）达到部分缓解（PR），5例为疾病稳定（SD），4例病情进展（PD），整体临床获益率（DCR）为73%（11/15）；而在每公斤体重2×10⁶ CAR-T细胞剂量水平下，ORR和DCR分别提升至57.1%（4/7）和100%（7/7）。接受每公斤体重2×10⁶ CAR-T细胞剂量水平治疗的患者，其无进展生存期（PFS）显著长于接受每公斤体重1×10⁶ CAR-T细胞剂量水平治疗的患者（6.0个月 vs. 1.9个月），且mOS达到了26.1个月。

安全性评估方面，GCC19CART治疗展现出不良反应可控且可管理的特征。研究中观察到的主要安全性问题是与靶向GCC的CAR-T细胞作用机制相关的腹泻。具体而言，93%（14/15）的患者出现了一过性腹泻，其中8例患者经历了3级腹泻，中位持续时间为5天。这种不良反应被认为是由于CAR-T细胞与肠上皮细胞上的GCC结合所致。值得注意的是，这些腹泻均为暂时且可控，其症状在接受包括糖皮质激素在内的药物治疗后得到了迅速有效缓解。除腹泻外，其他观察到的不良事件主要为1~2级，包括乳酸脱氢酶升高、贫血、低白蛋白血症以及CRS。研究未出现3级或以上的CRS，整个研究过程中也未出现与治疗相关的死亡事件。

研究解读

该研究显示，GCC19CART疗法为晚期结直肠癌患者带来了新的治疗希望。在每公斤体重2×10⁶ CAR-T细胞剂量水平下，GCC19CART疗法在接受多线标准治疗的转移性结直肠癌患者中，达到了57%的客观缓解率（ORR）和26.1个月的中位总生存期（mOS），有应答的患者在两年后仍然生存的概率约为75%，这一数据对于晚期患者来说极具意义。

该研究显示，GCC19CART对有肝转移的患者也表现出良好的疗效，这为难治性肝转移患者带来了新的希望。尽管出现了一些不良反应，如腹泻和细胞因子释放综合征（CRS），但大多数为可控的1~2级反应，未出现3级或以上的CRS。作为首个在难治性结直肠癌中显示客观临床活性的CAR-T疗法，GCC19CART为其他实体瘤的CAR-T治疗提供了借鉴。

该研究中GCC19CART疗法基于CoupledCAR平台技术，其创造性地整合了多个功能基因，并按时空顺序激活其表达，能够在没有与实体瘤抗原结合的情况下，使靶向实体肿瘤的CAR-T细胞在免疫系统内激活和扩增。这些CAR-T细胞随后有效地从免疫系统迁移到血液循环之外的肿瘤微环境，实现对肿瘤细胞的有效杀伤；同时，这些功能基因也会改善肿瘤微环境。CoupledCAR技术作为一种通用平台技术，通过更改实体瘤的肿瘤靶点，可以应用于各类实体瘤。

GCC19CART是一种慢病毒载体转导的自体CAR-T细胞治疗产品，由靶向实体瘤的GCC CAR、CD19 CAR及细胞因子组成。其通过CD19 CAR促进实体瘤CAR-T细胞的体内扩增，使CAR-T细胞向肿瘤迁移和浸润，并且增加CAR-T细胞在肿瘤微环境中的杀伤能力。

（编译  刘媛 张俊熙）