意大利Niguarda癌症中心Tedeschi等报告，阿替利珠单抗、维奈克拉联合奥妥珠单抗疗法安全有效，这种无化疗方案可能成为Richter转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL-RT）患者新的一线治疗方法。（Lancet Oncol. 2024年9月10日在线版）

DLBCL-RT以化疗耐药、预后不良为典型表现。为了探索一种触发抗肿瘤免疫应答的无化疗联合治疗模式，该项在意大利和瑞士15家医院进行的、研究者发起的、前瞻性、开放性、多中心、单臂、Ⅱ期研究（MOLTO）入组相关患者，给予奥妥珠单抗（第1个周期：100 mg d1，900 mg d2，1000 mg d8、15；第2~8个周期：1000 mg d1；均为21天一个周期，共治疗35个周期）、阿替利珠单抗（第1个周期：1200 mg d2；第2~18个周期：1200 mg d1）、持续口服维奈克拉（根据慢性淋巴细胞白血病方案，从第1个周期20 mg/d逐步增量，直至第3周期的400 mg/d）。

入组条件：根据国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（IWCLL）2008标准确诊的、慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤，活检证实转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤；虽然可能接受过针对慢性淋巴细胞白血病的治疗，但没有接受过针对DLBCL-RT的治疗；年龄≥18岁；ECOG PS评分为0~2分；排除使用过三联组合中任何药物治疗的患者。主要终点是意向性治疗人群在第6个周期第21天的总缓解率。

结果显示，2019年10月9日至2022年10月19日，12例（43%）男性患者和16例（57%）女性患者入组。中位随访时间为16.8个月（IQR：7.8~32.0个月）。

在第6个周期时，19例患者获得缓解，总缓解率为67.9%（95%CI 47.6%~84.1%），12个月无进展生存率为42.9%（95%CI 24.6%~60.0%）。17例（61%，95%CI 40.6%~78.5%）患者报告了≥3级的、治疗中出现的不良事件,其中中性粒细胞减少症最常见（11例，39%，95%CI 21.5%~59.4%）。8例（29%，95%CI14.2%~48.7%）报告了治疗中出现的严重不良事件，其中感染最常见（5例，18%，95%CI6.1%~36.9%）。

研究期间，2例（7%）死亡可归因于不良事件，其中1例死于脓毒症，1例死于真菌性肺炎，研究者认为这与治疗没有直接关系。6例（21.4%）患者出现免疫相关不良事件，但均未导致停药。未见肿瘤溶解综合征。

德国科隆大学Al-Sawaf等表示，与Richter转化领域的许多其他描述性研究相比，MOLTO研究包括一个预定义的零假设和样本量大小的估计，允许开展验证性统计，这使得研究结果更稳健；两个国家15个站点的多中心设置进一步加强了数据的多来源性和代表性；尽管研究治疗组合之前尚未被探索，但研究药物已在其他适应证中被广泛评估，无论单独使用还是联合使用，临床医生都能够了解这些药物已知的安全性和毒性特征；研究中1/4的患者携带可检出的BTK或PLCg2突变（或两者都有），这表明基于BTK抑制剂的Richter转化治疗对这组患者来说不是一个有效的选择。

但该研究一些未解决的问题包括：虽然大多数患者在前6个月内对研究治疗有反应，但无进展生存期很短，大多数患者在第一年内出现进展或死亡，需要更长期的随访，以了解MOLTO方案后异基因造血干细胞移植巩固的可行性和有效性；此外，正如对Richter转化患者的其他研究一样，免疫疗法对Richter转化疗效的生物学基础仍然是个谜；在MOLTO研究中，尚不清楚哪组提示免疫原性的特征性生物标志物（PD-1表达、9p24.1扩增、β2微球蛋白丢失或新抗原负荷增加）患者将从该治疗方案中获益最多，因为没有生物标志物（包括PD-1表达）与疗效或无进展生存期相关；应答组和无应答组中具有可用临床和生物学特征的患者数量较少，这限制了有意义的多变量模型的有效性和临床可用生物标志物的识别。 （编译 赵静）