英国剑桥大学Stankovic等开展了一项更年期的研究，首次找到了数个在更年期中发挥重大作用的基因，这些基因的变异可改变更年期的时间，影响女性的生殖寿命，甚至有一些基因还与癌症风险有关，提示更年期异常可能与癌症发生相关。[Nature . 2024; 633(8030): 608-614.]

更年期是女性重要的生理阶段，多数女性更年期在45~55岁，但个体存在差异。近年来有研究显示，更年期的发生时间更是与个体的寿命、健康息息相关，更年期过早往往与许多疾病易感性增加有关，包括糖尿病、心血管疾病、骨折等。遗传因素一定程度上影响自然绝经年龄，具体哪些基因起关键作用尚未知。

研究者分析了来自英国生物样本库（UK Biobank）超过10万名更年期后女性的基因测序数据，想看哪些基因变异对ANM产生了关键影响。结果发现，有9种基因的变异频率不高，但却能显著改变更年期的时间。

研究发现的ZNF518A基因变异，大约每4000名女性中只有1人会出现，但它对生殖寿命的影响巨大，能让女性的更年期平均提早5.61年，而初潮的时间推迟0.56年。除此之外，还有四个基因ETAA1、HROB、PNPLA8和 PALB2上出现基因变异，也会使更年期提早2~5年。

在这9个基因中，有7个都参与DNA损伤反应（DDR）过程。在自然情况下，卵子很可能会经历基因组上的DNA损伤，这时DDR的信号通路也决定着损伤会被修复，还是检测到损伤程度过大，推动细胞破裂。

研究发现，对卵子来说存在两种情形。第一种是HROB、ETAA1、PALB2和BRCA2出现基因变异，这会导致DNA损伤修复缺陷，加速卵子的耗竭，因此会使得更年期提前；另一种是SAMHD1、CHEK2和HELB基因出现变异，此时DDR介导的DNA损伤检测能力下降，因此即使卵子具有DNA损伤也会保留下来，女性的更年期会有所推迟，比如CHEK2的变异会平均让更年期延后2.5年。研究者指出，这说明许多影响更年期时间的基因，很可能是通过影响卵子的遗传基因完整性实现的。

由于新研究发现的这些基因大多与DDR有关，它们的变异也预示着与癌症风险提升有关。过往已经有研究显示，BRCA2的变异与乳腺癌、卵巢癌发生风险升高密切相关，而CHEK2和PALB2变异也会提升特定癌症类型的风险。

研究者找到的SAMHD1属于一类新基因，通过对英国生物样本库相关数据进行的癌症风险分析发现，SAMHD1出现变异，无论是男性还是女性的癌症风险均会提升，尤其是与特定部位相关的癌症，如前列腺癌、乳腺癌等。

这项新的研究不仅提升了对卵巢衰老、更年期的认知，也可帮助我们更好理解生殖衰老与其他疾病的生物学联系，为特定人群提供癌症预防策略。

（编译 张俊熙）