美国MD Anderson癌症中心Rodon等报告，在CDKN2A缺失和（或）MTAP缺失的、晚期实体瘤患者中，AMG 193表现出良好的安全性，没有临床上显著的骨髓抑制。基于缓解率和循环肿瘤DNA清除率，多种MTAP缺失实体瘤均获得了令人鼓舞的抗肿瘤活性。（Ann Oncol. 2024年9月16日在线版）

甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）的纯合性缺失见于10%~15%的实体瘤中。AMG 193是一种可通过血脑屏障的、有甲硫腺苷协同性的PRMT5抑制剂，在MTAP缺失的肿瘤细胞中选择性诱导合成致死性。

为了探索AMG 193完整单药治疗剂量的结果，该项首次在人体中开展的、多中心、开放标签的、Ⅰ期研究纳入CDKN2A缺失和（或）MTAP缺失的、晚期实体瘤患者，在28天的周期内连续给予AMG 193（口服，每天一次或两次）。

主要终点为通过剂量限制毒性（DLT）和确定的最大耐受剂量（MTD）来评估安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学特征和根据RECIST v1.1标准评估的初步抗肿瘤活性。

结果显示，截至2024年5月23日，80例接受剂量探索的患者接受了剂量为40~1600 mg qd或600 mg bid的AMG 193。最常见的治疗相关不良事件是恶心（48.8%）、疲劳（31.3%）和呕吐（30.0%）。8例患者在剂量≥240 mg时报告了DLT，包括恶心、呕吐、疲劳、超敏反应和低钾血症。MTD被确定为1200 mg qd。AMG 193的平均暴露量以剂量比例的方式从40 mg增加到1200 mg。

在接受800 mg qd、1200 mg qd或600 mg bid有效、可耐受剂量治疗的可评价疗效的患者（42例）中，客观缓解率为21.4%（95%CI 10.3%~36.8%）。8种不同肿瘤类型均治疗有效，其中包括鳞状/非鳞状非小细胞肺癌、胰腺癌和胆管癌。

剂量≥480 mg时，在配对的MTAP缺失肿瘤活检中，证实存在肿瘤内PRMT5的完全抑制，并观察到分子缓解（循环肿瘤DNA清除）。

（编译 杨阅馨）