根据会上的一项Ⅰ期剂量递增研究（NCT03448042）的数据，T细胞结合双特异性抗体rununmotamab加曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌患者显示出比rununmotamab单药更有希望的疗效。（摘要号CT204）

研究结果显示，该组合在所有剂量水平（73例）上的总体确认客观缓解率（ORR）为19%，在20 mg/60 mg剂量（23例）下的ORR为30%。

rununmotamab治疗受到其耐受性的限制，没有看到抗肿瘤活性。当与曲妥珠单抗联合使用时，观察到耐受性提高，细胞因子释放综合征（CRS）频率降低，安全性可控。纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心Modi表示。

在试验的第一部分（20例），单个患者队列每3周接受静脉给药rununmotamab，直到发生安全性事件或进展。在第1天，患者接受强化剂量，即目标剂量的三分之一，然后在第8天，在随后的周期中接受完整的目标剂量。

符合条件的患者为局部晚期或转移性复发或难治性乳腺癌，ECOG PS评分为0或1。主要终点是安全性和耐受性，药代动力学和药效学。

所有患者均为女性，中位年龄为54.5岁，既往治疗中位线数为7线。在基线时，60%的患者HER2免疫组化（IHC）3+，其次是IHC 2+（25%），HER2低表达（10.0%）和HER2阴性（5.0%）。

所有患者均接受过化疗，半数患者接受过内分泌治疗，80%接受过曲妥珠单抗，70%接受过恩美曲妥珠单抗（T-DM1），25%接受过德曲妥珠单抗（T-Dxd）。

总的来说，最常见的不良事件（AE）是三分之一的患者报告的CRS和低磷血症，其次是大约20%的患者出现的发热、发烧和恶心。

研究者评估了8种剂量水平。没有患者出现剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量（MTD）。

从2.2 mg或更高的剂量开始，研究者观察到药理学或药效学生物标志物效应的证据。9例患者中有7例（78%）发生CRS，其中大多数严重程度为2级。44%的患者报告1~2级皮疹，2例患者报告3级皮疹。

为了减轻这些AE，研究者提出了与曲妥珠单抗的联合治疗，目的是使正常细胞上低水平的HER2受体饱和，防止rununmotamab结合，从而限制非肿瘤毒性。这是该试验Ⅰb期试验（53例）部分的基本原理。

在这部分试验中，全女性队列的中位年龄为56岁。先前治疗的中位线数为8线。所有患者均接受过曲妥珠单抗治疗，80%接受过T-DM1，79.2%接受过帕妥珠单抗，37.7%接受过T-Dxd。

与单药治疗相比，联合用药导致剂量增加60倍（分别为100 mg /300 mg和1.7 mg/5.0 mg）。最常见的治疗相关AE是皮疹、CRS、瘙痒和恶心，大多数CRS症状发生在第一次目标剂量后。

这部分也没有达到MTD。但在300 mg剂量下，同一患者出现2种剂量限制性毒性，3级皮疹和3级肺炎。

当回顾T细胞激活水平时，联合用药抑制了IL-6和CD4+ CD69+ T细胞，研究人员注意到，大剂量的rununmotamab（≥30 mg/90 mg）可以进一步促进细胞因子分泌并激活T细胞。

“当进行未来的联合策略时，添加检查点抑制剂或共同刺激剂可能进一步增强rununmotamab和曲妥珠单抗的潜在抗肿瘤活性，”Modi总结道。

（编译 李爽）