根据会上公布的一项Ⅰ期试验（NCT05608252）的研究结果，avutometinib、阿贝西利和氟维司群联合治疗对CDK4/6抑制剂耐药的激素受体（HR）阳性、HER2阴性转移性乳腺癌（HR+/HER2- MBC）患者具有可控的安全性和初步疗效。（摘要号CT028）

研究采用贝叶斯最优区间设计确定最大耐受剂量。在最高剂量水平下，4例患者中有3例报告了剂量限制性毒性。中等剂量水平治疗的9例患者未出现剂量限制性毒性。推荐的Ⅱ期给药方案为：阿贝西利 100 mg口服，每日2次；avutometinib 3.2 mg口服，每周2次；氟维司群500 mg肌注，每28天。

治疗相关不良反应（TRAE）主要为1级或2级，未观察到4级或5级不良事件。在安全人群（16例）中最常见的TRAE包括肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高（50%）、中性粒细胞减少症（50%）、腹泻（44%）、疲劳（44%）、贫血（25%）和皮疹（19%）。3级TRAE仅限于CPK水平升高（19%）、中性粒细胞减少（6%）、腹泻（6%）、皮疹（19%）和黏膜炎（13%）。

在疗效方面，根据RECIST 1.1版标准，确认的ORR为13.3%（2/15），其中包括1例完全缓解和1例部分缓解。46.7%的患者病情稳定，第24周的临床获益率为26.7%。6例（40%）患者出现疾病进展，1例患者无法评估。

第一阶段研究设计

该Ⅰ期研究招募了HR阳性，HER2阴性的转移性乳腺癌患者，这些患者在先前的CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展。入组仅限于可测量或可评估疾病的患者，允许既往使用氟维司群治疗，但不是强制性的。

计划剂量水平包括：avutometinib 2.4 mg、3.2 mg和4.0 mg，口服2次，每3周停1周；阿贝西利 50 mg、100 mg或150 mg口服，每日两次；氟维司群500 mg肌注，每28天一次。

17例患者登记参加了这项研究，其中16例患者接受了至少一剂研究治疗，并可进行安全性评估。

主要的终点为确定联合治疗的最大耐受剂量。次要终点包括安全性、药代动力学分析、ORR，以及根据RECIST 1.1版标准评估的无进展生存期（PFS）。

基线患者特征

入组时中位年龄为60.5岁（37~71岁），16例患者均为白人女性。93%的患者ECOG PS评分为0，6.3%的患者为1。

在初次诊断时，31.3%的患者为Ⅱ期疾病，25%为Ⅳ期疾病。其余诊断为Ⅰ期（12.5%）或Ⅲ期（6.3%）。62.5%的患者无病间隔大于2年，而12.5%的患者在2年内复发。25%的存在新发转移性疾病。

31.3%的患者有内脏转移，18.8%的患者有肝脏转移，12.5%的患者有肺或胸部转移。

所有患者既往都暴露于CDK4/6抑制剂，最常见的是转移性患者（93%）。派柏西利是最常用的药物（68.8%），其次是ribociclib和阿贝西利（各占19%）。CDK4/6抑制剂治疗的中位持续时间为18.8个月，81.3%的患者接受了至少12个月的CDK4/6抑制剂治疗。

转移性肿瘤患者既往接受内分泌治疗的中位线数为2线；43.8%的患者先前使用了氟维司群。62.5%的患者使用选择性雌激素受体降解剂，31.3%的患者先前接受过针对PI3K/AKT/mTOR通路的治疗。

化疗或抗体-药物偶联物（ADC）暴露在转移性患者中是有限的，75%的患者之前没有接受过细胞毒性药物。其余25%的患者先前接受过1或2线化疗或ADC。

初步疗效数据

中位PFS为3.6个月（95%CI 2.1个月~未达到），中位随访时间为9.8个月。靶病灶变化的瀑布图显示了一部分患者可测量的肿瘤缩小，支持该方案的生物活性。

在第1周期的第1天和第15天，avutometinib和阿贝西利的药代动力学谱显示一致的药物暴露，没有不良相互作用的证据，浓度保持在预期的治疗范围内。

（编译 李爽）