法国研究者Robert等报告的一项Ⅰ期临床试验显示，抗程序性死亡受体-1（PD-1）抗体Pembrolizumab（Keytruda）在伊匹单抗（Ipilimumab，Yervoy）难治性黑色素瘤中获得了持久缓解。（The Lancet.2014，384（9948）：1109-1117）

基于该研究，美国FDA授权加速批准Pembrolizumab用于治疗Ipilimumab和BRAF抑制剂（BRAF V600基因突变阳性）治疗后疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者。因而Pembrolizumab成为美国首个获批进入临床应用的PD-1抑制剂。

研究细节

在一项Ⅰ期研究的开放标签、国际、多中心扩展队列中，入组的173例年满18岁的晚期黑色素瘤受试者既往均接受了至少两种剂量的Ipilimumab治疗后疾病进展，被随机分为两组，接受静脉注射Pembrolizumab每3周2mg/kg（n=89）或每3周10mg/kg（n=84），直至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应或自动退出试验。主要研究终点为总缓解率。总体中97%的受试者为白色人种，17%携带BRAF V600基因突变，73%既往接受过至少2种针对晚期或转移性黑色素瘤的治疗。

疗效

该研究中位随访时间为8个月。两种剂量组总缓解率均为26%， 2 mg/kg组中81例可评估患者中21例病情缓解，10 mg/kg组76例可评估患者中20例病情缓解，两组无明显统计差异（95CI -14-13，P=0.96)。当前设定Pembrolizumab的推荐起始剂量为2 mg/kg。2 mg/kg组有效的21例患者中，3例（14%）分别在初始应答2.8、2.9和8.2个月后出现疾病进展；18例（86%）持续缓解时间已至少达到1.4-8.5个月，其中8例达到6个月及以上。伴有或不伴有BRAF V600基因突变的患者中均可观察到疾病缓解。

不良事件

2 mg/kg和10 mg/kg两组安全性相当。任何等级的药物相关不良事件中最常见的包括疲乏（33%和37%）、瘙痒（26%和19%）和皮疹（18%和18%）。2 mg/kg组中3%患者出现3级疲乏，是唯一报告超过1例的3/4级药物相关不良事件。未观察到药物相关性死亡发生。

两项正在进行的验证性试验将无进展生存期和总生存期作为共同主要终点来评价Pembrolizumab在Ipilimumab难治性和未接受过Ipilimumab治疗的不可切除或转移性黑色素瘤中的作用。

研究者总结指出：“我们的研究结果提示，对于那些几乎没有有效治疗手段的患者Pembrolizumab每3周给予2 mg/kg或10 mg/kg剂量治疗或许可以作为一种有效的治疗选择”。

大连医科大学附属第一医院刘基巍教授述评：

近年来黑色素瘤治疗模式的进步令人瞩目，尤其是以抗PD-1抗体为代表的免疫靶向治疗在黑色素瘤中所取得的成功，有可能会在未来几年彻底改变恶性肿瘤的治疗模式。尽管同属免疫靶向治疗且均为免疫位点抑制剂，PD-1抑制（Pembrolizumab）与CTLA-4封闭（Ipilimumab）是两种不同的治疗方法。该研究表明抗PD-1抗体Pembrolizumab在伊匹单Ipilimumab难治性黑色素瘤中具备良好的疗效和安全性。这在一定程度上提示Ipilimumab治疗无法持续获益并不代表无法从封闭PD-1治疗中获益，这两种免疫靶向治疗药物没有潜在的交叉耐药性。