2014年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的一项研究显示，通过向黑色素瘤病灶注射特定的感冒病毒或单纯疱疹病毒能够破坏肿瘤细胞并诱导全身性免疫反应。（ESMO 2014：摘要号1103P-1102P）

一项应用柯萨奇病毒A21（CVA21）（Cavatrack）的Ⅱ期临床试验荣获最佳海报奖，并且Talimogene laherparepvec（T-VEC）的Ⅲ期临床试验数据也已经公布。

未参与以上两项研究的来自美国圣卢克大学医院和坦普尔大学的Sanjiv S. Agarwala教授指出：溶瘤病毒直接病灶注射是黑色素瘤研究的热点领域。病灶内溶瘤治疗具有在注射部位和未注射部位均产生应答的潜在作用，且持续时间长，毒性反应轻且可控。尽管如此，它真正的潜力在于“联合目前已经获得批准的全身性免疫治疗药物，如Iipilimumab和Nivolumab”。 与这些药物联用的临床试验结果十分令人期待。

感冒病毒CVA21

柯萨奇病毒 A21（CVA21）（Cavatrack）是一种天然存在的能够导致感冒的RNA病毒，它能够靶向作用于在包括黑色素瘤在内的多种肿瘤中表达上调的细胞表面细胞间粘附分子（ICAM）-1。在早期研究中，CVA21显示出的强大的溶瘤活性，并能够使肿瘤细胞裂解诱导次级全身性宿主引发的抗肿瘤免疫应答。

已公布的临床数据来自CAVATAK在晚期黑色素瘤中的Ⅱ期临床试验（CALM研究），该研究入组了57例ⅢC期和Ⅳ期黑色素瘤患者。所有患者至少具备1处可供注射的皮肤、粘膜、皮下或淋巴结病灶，并接受10个疗程的多次CVA21瘤内注射。

该研究的主要终点为免疫相关无进展生存期，即治疗开始6个月后出现完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者比例（采用免疫相关RECIST1.1标准）。

美国犹他大学Huntsman癌症研究所首席研究员Robert Andtbacka博士认为，该研究的免疫相关无进展生存期“令人满意”，达到38.6%。他特别提到在注射和未注射的病灶中均观察到疗效。

该研究的次要终点客观缓解率（完全缓解+部分缓解）达到28.1%。中位缓解时间为2.8个月，1年生存率为73.3%。研究者报告指出，CVA21耐受性良好，无3/4级治疗相关不良事件。

Andtbacka强调在注射病灶、未注射病灶及未注射的内脏病灶均能观察到肿瘤治疗反应。这种情况发生在抗 CVA21中和抗体高水平并且CVA21循环感染缺乏时。

在早前的研究中，至少85%的患者缺乏CVA21中和抗体。但在CALM研究中并非如此，Andtbacka教授的报告指出，“我们发现在第5次注射后，大约第22天，几乎所有患者产生了中和抗体”。“然而即使存在这些中和抗体，我们仍然观察到了客观缓解，这提示我们这种缓解可能是由免疫介导的而非病毒本身。”

Andtbacka教授介绍，在该研究启动前他和他的同事希望至少有10例患者能够达到主要终点。实际上22例患者获得了持久的免疫相关无进展生存期，这个事实提升了我们对于进一步评价CVA21 联合其他免疫治疗药物的信心。

他认为除了将溶瘤病毒注射与免疫检查点抑制剂联用外，更吸引人的是研究溶瘤病毒注射联合靶向小分子（如BRAF和MEK）激酶抑制剂，例如Dabrafenib（Tafinalar），Trametinib （Mekinist）以及Vemurafenib（Zelboraf）。

来自佛罗里达Moffitt癌症研究所的Donald A. Adam黑色素瘤研究中心主任Jeffrey S. Weber教授指出，该研究达到了预期终点；第24周时免疫相关无进展生存期为22.5%，很显然局部注射CVA21具有临床活性。

Weber指出，“在停止局部注射后一些远处转移灶甚至能够继续退缩”。他进一步补充，“这些药物作为一种免疫前体具有潜在应用价值，可用于检查点蛋白抑制剂给药前，这种联合方案仍有待于进一步的临床研究评估”。

T-VEC最新研究数据

此外大会上还公布了一项Ⅲ期临床试验OPTiM研究的扩展数据，该试验将T-VEC瘤内给药与GM-CSF皮下给药进行了对比。

T-VEC是一种来源于单纯疱疹病毒（HSV）-1的溶瘤免疫治疗方法，它能够选择性地在肿瘤细胞中复制并产生GM-CSF，从而增强全身性抗肿瘤免疫应答。

OPTiM研究的早期结果已于去年公布，终期结果因为正在进行统计分析未予公布。

研究最初入组了包括ⅢB期至Ⅳ期的黑色素瘤患者，受试者接受了OPTiM研究所允许的最大化治疗未出现临床相关疾病进展，或者达到完全缓解但在末次治疗结束后12个月内出现新病灶。结果显示T-VEC组总生存期优于GM-CSF组，但并无统计学差异23.3 vs. 18.9个月；P=0.051）。在扩展研究中，T-VEC组中28例和GM-CSF组中3例受试者继续给予随机治疗。

来自伦敦癌症研究所肿瘤生物治疗中心的Kevin Harrington教授报告介绍，继续给予T-VEC治疗组总缓解率改善，而GM-CSF组则无。

事实上，T-VEC组中7例患者达到了最佳的总体疗效。在最初研究中获得部分缓解的5例及疾病稳定的2例患者均达到了完全缓解。1/4的患者出现了肿瘤的全面退缩，并且86%的患者至少保持疾病稳定。

1例接受T-VEC治疗的患者获得了新的持久缓解，即最初治疗的12个月内任何时间出现部分缓解或完全缓解，且持续至少6个月。

Harrington承认该亚群样本量较小，但“这些数据表明即便对于复发的患者如果需要继续增加T-VEC剂量，其安全性和疗效仍不得而知”。

大连医科大学附属第一医院  刘基巍教授述评：

溶瘤病毒是一种实验性溶瘤免疫疗法，属于肿瘤疫苗范畴，它不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还能够增强机体的全身性抗肿瘤免疫应答。溶瘤病毒治疗的特点在于不仅能够缩小注射部位病灶，停止注射后对远处转移灶仍有治疗效果。尽管T-VEC在研究中并未显示总生存期获益，但其治疗缓解期持久且显示出良好的安全性。由于研究样本量较少，结论仍有待于大型临床研究证实。该研究表明疫苗在黑色素瘤治疗领域获得一定突破，溶瘤病毒与其它免疫靶向药物联合方案具备更为广阔的应用前景。