英国弗朗西斯·克里克研究所Murphy等报告，15%~20%的肺癌发生在非吸烟者中，且与环境和种系危险因素相关。这些肺癌通常携带可成药的基因组驱动性改变，而靶向EGFR和ALK的疗法对比化疗获得了显著的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）获益。（JAMA. 2025年10月20日在线版）

肺癌仍然是全球癌症死亡的主因，截至2022年导致了约180万例的死亡，吸烟仍是其主要的危险因素。然而，非吸烟者（一生中吸烟少于100支的人）的肺癌发病率正在攀升，这不但因性别和地理区域位置而异，而且还与环境暴露和家族史有关。对肺癌的误解几乎总是由吸烟引起的，这可能会延误评估和诊断。

研究人员对92项关于非吸烟者肺癌的研究进行了回顾分析，其中包括6项meta分析或系统评价，16项随机临床试验，8项前瞻性队列研究，7项回顾性队列研究，3项横断面研究，4项观察性或病例对照研究，13项基因组研究，35项其他研究。

结果显示，非吸烟者肺癌占所有肺癌病例的15%~20%。非吸烟者中，大多数（60%~80%）肺癌是腺癌，此类患者肺癌确诊的中位年龄为67岁，而有吸烟史者的为70岁；其余为鳞癌或腺鳞癌（10%~20%），小细胞肺癌很少（<10%）。

来自美国3家医院的网络数据分析显示，1990~2013年，非吸烟者中肺癌的比例从8.0%增至14.9%。一项针对芬兰7个队列的汇总分析显示，非吸烟者肺癌的绝对发病率从1972年的6.9/10万人-年增至2015年的12.9/10万人-年。

2000~2013年，美国亚裔女性中非吸烟者肺癌的年龄校正发病率为17.5/10万人-年，而非西班牙裔白人女性非吸烟者中的为10.1/10万人-年。

环境和职业风险因素包括二手烟、住宅氡气、室外和家庭空气污染（PM_2.5）、石棉和二氧化硅暴露以及既往胸部放疗。一级亲属肺癌病史会增加患肺癌的风险，全基因组关联研究确定了与非吸烟者肺癌风险相关的易感位点。

家族史和遗传易感性增高了非吸烟者的肺癌风险（一级亲属有肺癌病史时：OR=1.51），克隆性造血也与较高的肺癌风险相关（OR=1.43）。

具有治疗靶向意义的基因组变异，如EGFR突变或ALK基因重排，在非吸烟者肿瘤中更常见。非吸烟者对比有吸烟史者（定义为目前或曾吸烟者），EGFR突变率分别为43%（40%~60%）和11%，ALK/ROS1/RET/ERBB2/NTRK/NRG1率分别为12%和2%。由此可见，非吸烟者的肿瘤通常是由可成药的体细胞改变（如EGFR突变）和ALK/ROS1/RET/ERBB2/NTRK/NRG1融合富集来驱动的；非吸烟者中78%~92%的腺癌携带可成药的驱动因素（曾吸烟者中的为49.5%）。非吸烟者的肿瘤突变负荷也显著降低（仅为曾吸烟者的1/10，分别为0~3个突变/Mb和0~30个突变/Mb）。

与有吸烟史者类似，患有肺癌的非吸烟者会出现咳嗽、疼痛、呼吸困难或体重减轻，或者偶然发现疾病。治疗通常根据分期、体能状态和肿瘤分子特征，采用手术、放疗和系统治疗的组合。在符合医学条件的患者中，手术切除仍是解剖学上可切除的肺癌（Ⅰ~Ⅲ期）的首选治疗方法，建议每6个月进行一次CT随访筛查，持续2~3年，然后每年随访筛查一次。

非吸烟者中ⅠB~ⅢA期肿瘤，应接受全面的二代测序，因为可成药的基因组改变，如EGFR突变或ALK基因重排，可以分别用靶向治疗药物如奥希替尼或洛拉替尼治疗。携带可成药基因组变异的、晚期（Ⅲb期或更晚期）NSCLC非吸烟患者，中位生存期可超过3~5年，而不携带这些基因组变异者的生存期与有吸烟史肺癌患者的相似（1~2年）。

靶向辅助治疗显著改善了可切除的、携带EGFR突变或ALK重排的、非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。奥希替尼组患者的4年DFS率增至70%，而安慰剂组的仅为29%（HR=0.23），5年OS率则分别为85%和73%（HR=0.49）。阿来替尼组的2年DFS率为93.8%，而安慰剂组的为63%（HR=0.24）。在不可切除的、携带EGFR突变的Ⅲ期NSCLC患者中，辅助奥希替尼组的中位无进展生存期为39.1个月，而安慰剂组的为5.6个月。在术后ALK阳性疾病的患者中，辅助阿来替尼组的2年DFS率为93.8%，而化疗组的为63.0%（HR=0.24）。

然而，单药程序性细胞死亡蛋白1抑制剂或程序性死亡配体1抑制剂在EGFR或ALK驱动的肿瘤中表现出有限的疗效，并且在非吸烟者中获益减弱。

在筛查和早期发现方面，美国预防服务工作组不建议对非吸烟者进行低剂量CT筛查，但全球筛查指南有所不同，例如中国台湾地区就对经选择的非吸烟高危人群实施了两年一次的筛查。

该研究的局限性包括：由于许多数据库、癌症登记处和试验中经常未包含吸烟史，因此无法准确判定非吸烟者肺癌的发病率和患病率；准确量化环境暴露（如空气污染）也存在重大挑战；证据质量未经过正式评估，在文献综述中可能遗漏了一些相关的文章。

研究者认为：在肺癌患者中，非吸烟者更有可能出现基因组改变，例如EGFR突变或ALK基因重排，与化疗相比，这些患者在接受TKI治疗时的生存率有所提高。 （编译 刘帅）