BCL-2在许多血液系统恶性疾患中都有累及，在急性髓系白血病（AML）中耐药性和不良预后相关。复发/难治性（R/R）AML的患者通常预后很差，生存很短。ABT-199是一个选择性、强效、口服的小分子BCL-2抑制剂。ABT-199已经证实了其临床前有效性，抑制AML细胞株和嵌合免疫抑制小鼠中AML患者肿瘤细胞的生长。本研究旨在在高危R/R AML患者和其他不适合化疗的患者中评估ABT-199单药治疗。

这个2期开标多中心试验的主要终点为评估R/R AML和不适合接受强化治疗患者的一线治疗中ABT-199的初步疗效。次要终点包括安全性和药效学评估。在第一周（Wk1）第一天接受ABT-199剂量为20 mg的患者中进行了一个剂量提升试验，每日提升直至第6天最终目标剂量800 mg，以后按此剂量服用。在第一个评估点（第4周末）未达到完全缓解（CR）或是完全缓解但血象未恢复（CRi）将提升至1200 mg。对所有患者进行安全性评估。不良反应（AE）按照NCI-CTCAE 4.0版本报告。使用改良国际AML工作组指南标准评估疗效。在Wk6采集标本过24小时评估ABT-199药代动力学。

研究结果显示：到2014年7月8日为止，入组了32例患者，中位入组时间为81天（13-187天不等）。中位年龄为71岁（19-84岁），16例（50%）为男性。30例（93.8%）患者为R/R疾病。12例（37.5%）存在骨髓增生异常综合征既往史，2例（6%）存在骨髓增殖性肿瘤既往史。14例（44%）接受了超过3个疗程的前驱化疗，22例（69%）接受过一种或两种低甲基化药物。异柠檬酸脱氢酶（IDH）1和2突变（mt）分别发生在2例（6%）和9例（28%）患者中。

另外，6例（19%）患者存在FLT3-ITD mt（其中2例伴有IDH2 mt）。最常见治疗相关AE（发生率≥25%）为恶心（14/32，44%），腹泻（12/32,38%），乏力（9/32,28%），中性粒细胞减少和呕吐（均为8/32,25%）。3/4级AE（≥3例患者）主要为粒缺伴发热（8/32,25%），贫血和肺炎（均为3/32,9%）。没有临床或实验室的肿瘤溶解综合征征象。没有导致死亡的AE。

基线时中位骨髓幼稚细胞计数为50%（5%-97%,25例）。28例患者在第一次复查时可评估，其中位骨髓幼稚细胞计数为21%（1-87.5%，25例；1例为增生低下，1例为血稀，1例为临床进展），较之基线值由36%。一例患者达到CR（3%），4例患者（12.5%）在第一次复查时达到CRi。

在4例CRi的患者中，1例在Wk20时达到CR。在CR/CRi的患者中，3例为IDH mt，两例IDH2 mt的患者流式细胞学证实为MRD阴性。另一例IDH1 mt患者MRD阳性。另外3例IDH mt患者也表现出一定抗白血病活性，但因为血液学未恢复不能达到IWG疗效标准。32例中6例（19%）患者在第一次复查时骨髓幼稚细胞比例至少下降50%。10例在第一次复查前疾病进展。2例IDH2合并FLT3 mt的患者没有出现抗白血病活性。

总体缓解率（IWG疗效标准的CR/CRi）为15.5%（5/32）。所有3例IDH mt患者都在Wk12前复发。两例IDH野生型（WT）的患者仍在CR/CRi，另外2位IDH WT患者持续有血液学改善，但没有IWG疗效标准。15例800 mg剂量患者在Wk6的平均（CV%）ABT-199峰浓度和AUC24分别为3.62（49）ug/ml和56.7（73）ugh/ml，和在淋巴系统肿瘤患者中所见相当。

研究者总结道：这些初步结果显示ABT-199作为单药，在预后极差的R/R AML患者中具有值得一试的临床活性，其中伴有IDH mt的患者尤其敏感。ABT-199单药治疗显示了可接受的安全性。在没有太多选择的R/R AML患者中ABT-199具有不错的临床活性。这个药物眼下在AML中研究和评估都很活跃。