美国梅奥医学中心Fergus J. Couch等在近2000例三阴性乳腺癌的研究中发现，近15%存在有害基因的突变，支持目前指南推荐的这些患者需进行基因检测的观点。(J Clin Oncol. 2014年12月1日在线版)

这一发现支持目前美国指南推荐的在三阴乳腺癌患者中进行基因检测。三阴乳腺癌，顾名思义，是一种不表达ER、PR及HER2受体的乳腺癌类型，与其他类型乳腺癌相比预后更差。

主要研究者、梅奥医学中心Fergus J. Couch教授指出，这项研究对临床实践有着重要的启示，这是一项可靠性极强的研究，它规模足够大使其能客观地精确地给出这些患者的概率估算。

Couch指出，该研究最终证实了现有的大部分观点，但要做到这一点是非常重要的。展望未来，这将使那些指南更具有说服力，也会使人们真正按照指南去检测那些患者，而该研究的好处是，它会说服人们遵照指南。

近15%患者发现有害突变

Couch等分析了来自美国和欧洲的12项研究中心的1824例三阴性乳腺癌女性患者的数据，平均诊断年龄为51岁，在这个队列中，34%的患者至少有一个一级或二级亲属患有乳腺癌，4%的患者至少有一个一级或二级亲属患有卵巢癌。从所有女性中获得DNA样品，然后检测122种DNA修复基因，包括已知的17种可诱发乳腺癌的基因。

所有患者中有267例(14.6%)被检测出271种有害突变， BRCA1突变为8.5%，BRCA2突变为2.7%，3.7%在剩下的15个基因中有突变(其中大部分是PALB2，BARD1，RAD51D，RAD51D和BRIP1基因)。

有害基因突变的患者诊断年龄明显早于无有害基因突变患者(45岁vs.51岁)。但是，10.0%的突变携带者诊断时年龄为60岁或以上，而所有三阴乳腺癌患者中只有5.5%诊断时年龄为60岁或以上。与无突变基因相比，基因突变携带者表现为更高的组织学分级(P<0.001)。然而，基因突变和乳腺癌或卵巢癌家族史之间的关联不太一致。

提高关注

Couch指出，他希望这一发现将增加三阴性乳腺癌患者的基因检测，并认为这将最终改善这群患者的健康水平。他指出，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南建议所有低于60岁的三阴性乳腺癌患者，不管他们是否有乳腺癌家族病史，都进行基因检测。但不幸的是，临床中该建议通常被忽略，很多人没有进行基因检测。正如该研究所展示的，相当多突变携带者隐藏在三阴乳腺癌患者中。

我们都知道，基因突变可能导致治疗的变化。Couch指出DNA修复酶(PARP)抑制剂已在BRCA突变的肿瘤治疗上显示出优势。事实上，它的第一代药Olaparib(奥拉帕尼)刚刚被推荐提交给欧盟用于治疗存在BRCA基因突变的卵巢癌，不过在美国还没被推荐。

Couch建议患者一旦发现有aBRCA突变，他们可以参加PARP抑制剂的临床试验，这可能使这些患者受益。识别三阴乳腺癌患者基因突变的更好之处，是可以警示他们的家人去测试并了解他们是否有危险。

美国和英国的指南比较

作为研究的一部分，Couch等将他们的调查结果应用到NCCN指南和NICE指南上。NCCN指南建议诊断时小于60岁的三阴性乳腺癌患者都进行基因检测，而英国的NICE指南对40岁以上而且没有肿瘤家族史的患者不建议进行基因检测。

Couch指出，英国NICE指南选择患者进行基因检测的标准是基于一个概率模型。必须大于10%的BRCA1或BRCA2基因突变概率才会被建议去检测。40岁通常被作为一检测的临界点，40岁以下或有家族病史的患者才需要检测。所有人都认为这是一个合理的做法，但该研究表明，应用40岁这个临界点导致高达20%的患者被漏诊，这是一个非常大的比例。该研究总结了诊断的人数和年龄，发现那些在40和50岁之间被诊断的无家族史的三阴乳腺癌患者中有8.6%的基因突变，而50岁到60岁之间，有7.5%的基因突变。

Couch指出这与20%差距不是很大，也许英国NICE组织需要重新考虑自己的临界值，将它扩大到50或60岁，就像美国现行指南一样。有趣的是，为何在没有大量的数据支撑条件下，NCCN指南选择60岁作为检测的临界点。Couch认为很可能只是因为一些遗传咨询师或内科医生看到了很多这些类型的患者，主观地认为这就是一个正确的临界点，这会是一个“安全区域”，他们不会漏诊太多的患者。在该研究之前确实没有太多的数据来支持这个临界年龄，所以Couch也无法明确知道60岁的临界点时怎么确定的，可能有很多猜测的成分在里面。

(编译 刘亚辉 审校 李荣)

南方医科大学肿瘤中心(SMU-CC) 罗荣城教授述评：

三阴性乳腺癌是乳腺癌中一个特殊的亚型，一直没有明确的靶点，治疗效果较差，程度高，容易发生转移，患者的预后相对差、生存期短。目前基于基因分析的结果，已将三阴性乳腺癌分为 6 个亚群，即基底细胞样 1(BL1)、基底细胞样 2(BL2)、免疫调节(IM)、间充质样细胞(M)、间充质样干细胞(MSL)和管样雄激素受体(LAR)，以及不稳定的集群(UNS)。该文是一个更大规模的研究，发现近15%三阴乳腺癌存在有害基因的突变，提示三阴乳腺癌是一群基因背景不同、异质性很强的肿瘤。如果能对更多患者都进行基因检测，建立新的个体化的分类系统，将有助于治疗策略的制定，为三阴乳腺癌患者的治疗带来新的突破。