依鲁替尼(Imbruvica，Pharmacyclics和Janssen公司)最近被批准用作华氏巨球蛋白血症的首选药物，有数据表明该药物可以持续地控制罕见淋巴瘤。

在一项前瞻性Ⅱ期临床试验中，依鲁替尼单药治疗63例既往治疗过的患者，2年无进展生存率为69.1%，总生存率是95.2%。(N Engl J Med.2015;372:1430-1440)

研究细节

波士顿Dana-Farber肿瘤研究所华氏巨球蛋白血症中心主任Steven Treon博士是该研究的负责人表示，该研究的主要终点——总有效率非常高(90.5%)，主要缓解率也很高(73.0%)。有效的定义为血清免疫球蛋白(Ig)M下降至少25%。主要反应的定义为完全反应或IgM下降至少50%。

研究显示，对于复发或难治的华氏巨球蛋白血症患者，其他药物单药治疗的缓解率是40%～80%，中位无进展生存期是8～20个月。

Treon博士在出版物中声明，这些发现预示着治疗华氏巨球蛋白血症新时代(的到来)，显示基因组测序是怎样发现癌症突变的，可以寻找针对此突变的新的治疗。

因为研究发现华氏巨球蛋白血症MYD88基因突变率很高，这导致Bruton酪氨酸激酶的异常活性。研究者迅速启动了依鲁替尼的此项试验(依鲁替尼也被批准用于套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病)。依鲁替尼是Bruton酪氨酸激酶的一代抑制剂。

华氏巨球蛋白血症是一种恶性B细胞淋巴瘤，大多数患者均最终进展，在骨髓、淋巴结、肝和脾均可以引起B淋巴细胞的增殖。这些异常的B淋巴细胞过度产生IgM抗体，其可以导致出血过多和视力及神经系统等异常。

该研究的参与者以前接受中位数为2次的治疗，40%的患者对以前的治疗是无效的。每天口服依鲁替尼直到疾病进展或不能接受的毒性作用发生。治疗的中位持续时间是19个月。研究显示，依鲁替尼的反应动力学与别的可用的治疗相比是迅速的，中位反应时间是4周。患者接受依鲁替尼治疗后，中位血清IgM水平从3520 mg/dl下降到880 mg/dl，中位血红蛋白水平从10.5 g/dl增加到13.8 g/dl，骨髓受累从60%下降到25%(均P<0.01)。

研究者指出，即使在骨髓肿瘤负荷轻微改变或不改变的患者中，血清IgM和血红蛋白水平也均改善。他们认为，这表明不同于肿瘤切除，该机制能促进使用依鲁替尼的华氏巨球蛋白血症患者临床获益。

依鲁替尼对髓外病变也有疗效。例如，68%的患者淋巴结肿大减小或消失，57%的患者CT成像显示脾肿大减小。此外，在试验中，有9例患者以前接受过利妥昔单抗治疗，并进展为IgM相关的周围神经病变。但在依鲁替尼治疗过程中，这些患者的症状改善或稳定。研究者认为，考虑到治疗华氏巨球蛋白血症IgM相关的周围神经病变的挑战性，这些研究结果特别令人鼓舞。

关于突变与副作用

依鲁替尼的有效性受患者癌细胞突变的影响。研究人员解释表示，在华氏巨球蛋白血症中，在临床表现和生存率基础上，已经圈定了三个基因组：MYD88L265PCXCR4WT (WT表示野生型)，MYD88L265PCXCR4WHIM 和MYD88WTCXCR4WT。

研究表明，依鲁替尼是安全的，副作用轻微。但是，他们指出，在一些患者中，这种药物由于副作用被停用。

在9例(14%)中性粒细胞减少≥3级的患者中，7例患者以前接受过至少3次的治疗(P=0.05)。在8例(13%)血小板减少≥3级的患者中，7例以前接受过至少3次的治疗(P=0.01)。

依鲁替尼相关的中性粒细胞减少和血小板减少是可逆的，但是3例患者降低了药物剂量，4例患者中止了治疗。

4例出血≥2级的患者中，2例发生鼻出血。鱼油补充剂促进2级鼻出血事件的发生，在停用这些补品时，出血缓解。依鲁替尼相关感染很少。

(编译 杨丽艳 审校 王化泉)

天津医科大学总医院 王化泉教授述评：

华氏巨球蛋白血症是一种慢性B淋巴细胞肿瘤，既往缺乏有效的治疗手段。近期基础研究发现MyD88突变在该病的发生和发展过程中具有重要作用。MyD88突变导致Bruton酪氨酸激酶的改变，而依鲁替尼恰好是针对此靶点的药物。因此，依鲁替尼治疗华氏巨球蛋白血症的临床试验很快启动，并取得了很好的疗效。此试验再次表明，弄清疾病的本质，进行靶向治疗能取得更好的疗效。

表 三种基因型患者接受依鲁替尼治疗的有效率