约翰斯·霍普金斯大学医学院、个人基因组诊断的共同创始人之一Velculescu教授等的一项最新研究显示，利用肿瘤特异的基因测序来识别潜在的基因改变时发现，近半数患者可能都在接受并不适合他们肿瘤类型的治疗。(Sci Transl Med. 2015年4月15日在线版)

Velculescu 教授表示，他们的分析强调了目前肿瘤特异测序方法的局限性以及肿瘤常规分析的好处。人们都希望获得精确的药物，但从这些分析得到的结论是，人们在缺乏精准基因组学的情况下得不到精准的药物。不准确的遗传信息会造成巨大影响，如不适当治疗引起的严重副作用、缺乏有效的靶向治疗药物以及错误的治疗造成的患者护理成本增加等。因此，使用精准序列检测是非常必要的，它能够帮助人们作出恰当的决定，并能更好地了解新疗法的效果。

基因分型过度的概念

Dana-Farber癌症研究所的George Demetri博士表示，这些研究结果之所以重要是基于几方面原因的。他认为这将帮助医生和科学家认清事实的复杂性，基因分型并不止一种类型。如果你只做一种类型的基因分型，并认为你了解了癌症，你只是在自欺欺人罢了。

他认为，医学界对于肿瘤基因测序的重要性给予了过高的评价。事实上，肿瘤基因测序有可能对人们并无任何帮助，甚至是危险的，而这正是本研究想要传达的内容。

而关于癌症的部分问题是，它不具备高保真复制机制。癌症的形成是由于细胞复制出现错误，然而哪些错误只是随机因素，而哪些错误才是癌症的真正致病因素，对绝大多数的癌症来说都还不明确。

的确，除了某些突变，如非小细胞肺癌的EGFR突变、胃肠道间质瘤(GIST)的KIT突变，大多数癌症的突变即使已经被确定，但其临床相关性却仍不清楚。

Demetri博士指出，这就像汽车外壳漆面上的一个小坑凹。外漆上会有小坑凹么?一点异常?答案是肯定的，这会不会损害汽车的运行方式呢?绝对不会。那么，存在的这种异常到底代表什么呢?他认为这才是与所有基因检测有关的问题。

比较肿瘤和正常组织的基因组

该研究纳入了815例共15种不同类型的肿瘤患者，比较了肿瘤组织与正常组织的基因组。

在排除了常见的生殖细胞系和遗传变异之后，肿瘤特异分析对每种肿瘤的382种候选基因突变进行了鉴定。

比较了患者完整胚系基因组与相应的肿瘤基因组之后发现，在382种变异中，平均有241种(63%)均为正常基因遗传变异的一部分，并不专属于特定肿瘤。新一代精准的癌症疗法的目标应该是那些功能性基因。

Velculescu认为，即使经过已知的生殖系突变过滤后的数据，也有大约2/3的突变是患者的正常基因遗传变异的一部分，换句话说，它们是假阳性结果。

对于选择功能性基因(精确肿瘤疗法的潜在目标)，肿瘤特异分析中约1/3的突变是假阳性结果。因为每个患者都有多个这样的改变，这些假阳性的变化影响了约1/2的患者分析。换句话说，在每两例接受基因特异测序的患者中，就有一例患者存在接受不恰当治疗的风险。

然而，这项研究证实，癌症基因组分析有可能对医生和患者有用，因为约3/4的患者存在与目前的治疗方法或临床试验相关的基因变异，因此可能是这种治疗的潜在候选人。

正常或生殖细胞DNA分析表明，在那些并不知晓癌症家族史的患者中，存在癌症易感基因的患者占有很小但很重要的比例。

这一发现指出了基因组测序用以确定高危个体和受影响家族成员的可能性。

更准确的诊断结果

由于未比较正常样本，本研究中，患者肿瘤的DNA分析经常对肿瘤遗传变异出现识别错误，而事实上，正如Angela Colmone博士所言，患者正常细胞中广泛存在着遗传变异。同时，肿瘤特异分析未能确定不存在于正常细胞中而只促进肿瘤进展的突变。

这些发现表明，对肿瘤和正常样品的测序会比标准方法能提供更准确的诊断和治疗计划。

(编译 冯瑾 审校 于世英)