2015年ASCO年会上公布的一系列Ⅱ期研究的结果显示，针对ALK、BRAF、RET靶点的新的靶向治疗对非小细胞肺癌(NSCLC)患者显示出较好应用前景，而这些患者均经分子水平技术明确了特定基因的突变情况。(2015年美国临床肿瘤学会年会. 摘要号8008,8006,8007,8019,LBA102.)

在第一项研究中，第二代ALK抑制剂Alectinib在ALK阳性、克唑替尼(Xalkori)治疗失败的NSCLC患者中显示出强大的疗效，其中包括有中枢神经系统转移的患者。该Ⅱ期研究的结果显示，Alectinib的总体有效率(ORR)为50%，疗效持续时间为11.2个月。

第二项单臂Ⅱ期研究显示，BRAF抑制剂Dabrafenib(Tafinlar)联合MEK抑制剂Trametinib(Mekinist)的安全性可耐受，疗效值得期待，在BRAF V600E突变阳性的NSCLC中，其独立评估获得的ORR为68%。

在第三项研究中，多靶点激酶抑制剂Cabozantinib在RET重排的肺腺癌患者中显示有一定疗效。RET重排在肺癌患者中的发生率低，为1%～2%，该研究显示Cabozantinib在该患者中的有效率达38%。

Alectinib对中枢神经系统转移有效

研究者Sai-Hong Ignatius Ou博士公布，针对可使克唑替尼失效的多种获得性耐药突变，口服型高选择性ALK抑制剂Alectinib具有强效的活性。这一作用使Alectinib可以在克唑替尼耐药后获得较高的疗效。此外，Alectinib对中枢神经系统(CNS)转移性病变也显示出疗效，而CNS正是克唑替尼治疗中常见的进展部位。

在该Ⅱ期研究中，对122例克唑替尼治疗过的患者进行疗效评估。中位年龄为51.6岁;基线时，有60%的患者存在CNS转移，80%的患者之前接受过化疗。Alectinib治疗患者的中位PFS为8.9个月(95%CI 5.6～11.3个月)，总体的ORR为50%，包括PR的患者。病变稳定者占35%。总的疾病控制率为96%(95%CI 70.6%～85.6%)。

来自加利福尼亚大学的健康学副教授Ou指出，Alectinib在克唑替尼耐药的患者中获得了显著疗效，其中大部分患者接受过含铂方案的化疗。在所有入组的CNS转移患者中，CNS特异的ORR为57.1%，其中CR率为27.4%。在CNS转移未治疗的患者中，CR率为43.5%。Alectinib对CNS病变的控制率是显著的，并且疗效持续时间达10.3个月。这些数据可能预示，对有CNS转移的ALK阳性NSCLC将产生新的标准治疗方案。

3/4级不良反应发生率相对较低。8.7%的患者由于不良反应而降低药物剂量，19.6%的患者用药延迟或中断。超过90%的患者可以耐受Alectinib而未调整剂量。

会议上公布的第二项研究显示，Alectinib治疗的ORR达47.8%，在有CNS转移的患者中，ORR达68.8%。中位疗效持续时间为7.5个月。

Alectinib的研发公司Genentech打算将这两项研究的结果提交FDA，以期待Alectinib能够获得批准用于ALK阳性NSCLC患者。Alectinib去年已经在日本通过了该适应证的审批，商品名为Alecensa。

Ⅲ期研究ALEX主要比较Alectinib和克唑替尼在未化疗过的ALK阳性NSCLC患者中的疗效。该研究中Alectinib剂量为600 mg bid。研究拟入组286例患者，预计2018年可获得早期研究数据。

BRAF突变NSCLC中的BRAF和MEK

Dana-Farber癌症研究中心的首席研究官Bruce E. Johnson教授公布了一项Dabrafenib和Trametinib联合应用的Ⅱ期研究中第一批入组33例患者的研究结果，患者均为既往治疗过的有BRAF V600E突变的NSCLC患者，该研究中药物剂量为：Dabrafenib 150 mg bid，Trametinib 2 mg qd。

根据研究者的评估，ORR为63%(包含所有PR患者)，疾病稳定率为25%，疾病控制率为88%(95%CI 67.6%～97.3%)。独立的评估结果显示，ORR为68%，疾病控制率为86%(95%CI 65.1%～97.1%)。

Johnson指出，Dabrafenib联合Trametinib的临床抗肿瘤活性显著，与Dabrafenib单药治疗BRAF V600E突变NSCLC的结果进行间接比较，联合方案具有较高的ORR。安全性可控，与之前在黑色素瘤中的研究结果相似。本研究中观察到的最常见的不良反应有发热、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、乏力、咳嗽、外周水肿和皮疹。3级不良反应的发生率我39%，包括低钠血症(6%)、粒细胞减少(6%)和脱水(6%)。9例(27%)治疗中降低了药物剂量，1例(3%)患者发生了4级低钠血症。1例发生致死性的胸腔积液。6%的患者发生了皮肤鳞癌和黑棘皮病。

2014年1月，Dabrafenib获得FDA突破性治疗的认定，作为单药治疗BRAF V600E突变阳性的既往化疗过的转移性NSCLC的可选方案。该治疗方案将继续在肺癌适应证方面进行评估，包括一线治疗领域。Dabrafenib联合Trametinib用于初治的具有V600E突变的Ⅳ期NSCLC的研究正在招募中。2014年1月，Dabrafenib联合Trametinib成为第一个FDA批准的用于转移性黑色素的联合治疗方案。这一授权是基于早期研究的数据，额外的研究结果亦支持这一结果。

在Ⅲ期研究COMBI-d中，Dabrafenib联合Trametinib在延长OS方面显著优于Dabrafenib单药。该研究的最终分析显示，联合方案的中位OS为25.1个月，单药为18.7个月。

Cabozantinib在RET重排肿瘤中的应用

在一项Ⅱ期研究的第一阶段，16例具有RET重排的NSCLC患者的研究结果显示，Cabozantinib治疗的ORR为38%(95%CI 15%～85%)，疾病稳定率为56%。中位PFS为7个月(95%CI 5～未到达)，中位OS为10个月(95%CI 8～未到达)。

该研究主要作者、纪念Sloan Kettering癌症中心的Alexander Drilon在汇报中指出，Cabozantinib对于有RET重排的肺腺癌均有效。该Ⅱ期研究达到了主要研究终点，该总有效率足以符合终点目标了。Cabozantinib的不良反应多数为1～2级，发生率不高。最常见的不良反应有乏力、腹泻、手足综合征、转氨酶升高和血小板减少。大部分患者(60%)需要药物减量。与其他应用Cabozantinib临床经验相似，在起始剂量为60 mg qd时，多数患者需要药物减量。虽然剂量减低，但是仍可维持临床获益。

2012年FDA批准Cabozantinib治疗甲状腺髓样癌。在肺癌领域，相关研究评估了单药及联合其他靶向药物(如厄罗替尼)的疗效。该研究中，Cabozantinib在RET重排的肺癌患者中显示出持久的客观有效性，虽然已经达到了研究终点，但该研究仍在继续招募患者完成第二阶段的评估。

(编译 王静 审校 李峻岭)