前路漫漫，我们仍需前行 ——2015年ASCO年会黑色素瘤研究新进展
2015年6月ASCO年会在美丽的芝加哥如期而至。作为ASCO五十周年华诞后的第一个元年，本次大会开启了肿瘤研究的新纪元，开幕前已创下5943篇摘要提交的最新记录，比去年增长了7.5%。黑色素瘤领域更是迎来了多元化和个体化治疗的新时代。在本届ASCO大会上，Nivolumab治疗晚期黑色素瘤的Ⅲ期临床试验获得了本届ASCO肿瘤科学奖，PD-1拮抗剂的研发者Suzanne L. Topalian教授更是因为其对癌症的研究、诊断和治疗方面的突出贡献，被授予2015年David A. Karnofsky纪念奖。
免疫治疗再续神话
1. 联合免疫治疗风头正劲
在今年的ASCO会议中，几乎每个会场都能听到有关免疫治疗在各大实体肿瘤中的最新进展，免疫治疗也蝉联了ASCO会议报道的每日新闻头条。但毫无疑问，黑色素瘤在所有实体瘤中，对免疫治疗最为敏感疗效也最好。去年ASCO会议报道了Pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床研究，患者的有效PFS将近1年。今年的ASCO会议的一项PD-1单抗(Nivolumab，Nivo)联合CTLA-4单抗(Ipillimumab，Ipi)的临床研究结果延续了这样的神话。
该项研究入组了142例晚期或无法切除的黑色素瘤患者以2︰1的比例分别入组联合组(Ipi 3 mg/kg Q3w ×4，联合Nivo 1 mg/kg后 Nivo 3 mg/kg每两周维持)或单药组(Ipi 3 mg/kg Q3w ×4，联合安慰剂每两周维持)，研究主要终点为ORR，次要终点为PFS。结果显示，联合组的有效率为60%，单药组仅为11%。CR分别为12%和0，中位PFS分别为8.9个月和4.7个月(P=0.0012)。亚组分析显示预后越差的患者从联合组中越能获益：LDH升高患者和M1c期患者的有效率分别为53% vs 0和62% vs 25%;遗憾的是联合组的3/4级副反应明显升高(51% vs 20%)，除外内分泌疾病需要额外替代治疗后，其余83%均可通过泼尼松等免疫抑制剂好转。
此外，今年ASCO会议报道了Pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤的655例患者的最终结果：总体有效率为34%(其中未经过Ipi治疗组的为38%)，总体的中位PFS为5.6个月，中位起效时间为2.8个月(1.6个月～19.3个月)，80%有效患者的PFS已超过15个月。
该两项研究显示免疫靶向药物联合治疗的有效率高于单药，副反应明显增高。但是免疫靶向治疗的联合可能是未来趋势，或者科学家们是否能研发一种多靶点的免疫抑制剂?另外，免疫治疗的起效时间仍然是个难题，严重考验着医生和患者的治疗信心、耐心和经济实力。
2. 疗效预测尚需研究
随着免疫治疗在黑色素瘤领域中如火如荼地进行，疗效预测逐渐成为学者们的研究重点。PD-L1在肿瘤细胞上的表达，对抗PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效有一定的预测作用，但更精准的疗效预测仍需要对免疫微环境的深一步探寻。Loo等用流式细胞技术对肿瘤的CD4、CD8髓系及基质细胞进行了检测，发现CD8+肿瘤浸润T淋巴细胞上PD-1及CTLA-4的高表达，及高表达CD8+肿瘤浸润细胞的密度与抗PD-1治疗的疗效有显著的相关性。梅奥医院开展的另一项研究也提示，Bim(BCL-2调节细胞死亡)在肿瘤反应性PD-1+CD8 T细胞中的水平，有可能作为抗PD-1免疫治疗疗效的预测指标。这些研究，给免疫治疗的疗效预测提供了一定的方向，但准确的疗效预测标志，仍需进一步探索。
靶向治疗温度不降
1. BRAFi联合MEKi的疗效更为确切
既往已报道BRAFi联合MEKi治疗BRAF V600突变患者的疗效优于DTIC化疗单药，基础研究表明BRAFi联合MEKi能延长BRAFi耐药时间，提高治疗有效率。本届会议上，Georgina V. Long教授更新了Combi-d试验随访至2015年1月的最新数据，该研究为一项国际Ⅲ期随机对照临床研究，共入组初治患者423例，分别接受Dabrafenib(BRAFi)+Trametinib(MEKi)治疗(联合治疗组)和Dabrafenib(BRAFi)+安慰剂治疗(单药治疗组)，结果显示D+T联合治疗组患者的中位PFS明显优于单药组(9.3个月和8.8个月，P=0.023)，ORR也显著增高(67%和51%，P=0.023)。本次大会报道了该研究更新的OS方面数据，联合治疗组患者的OS长达25.1个月，显著长于单药治疗组的18.7个月(P=0.011)，1年生存率在联合治疗组及单药组分别为74%及68%，2年生存率则分别为51%及42%。再一次用总生存数据证实了联合靶向治疗有优势。
另一项BRAFi(Vemurafenib)联合MEKi(Cobimetinib)的coBRIM研究也更新了PFS结果，截至2015年1月，中位随访时间14个月。Vemurafenib+安慰剂组患者的中位PFS为7.2个月，联合治疗组的为12.3个月，联合治疗组显著降低进展风险。研究者还应用二代测序技术，对纳入该研究的患者进行了涉及17个癌基因蛋白激酶528个已知活性突变的检测，其中11%的患者在治疗前存在BRAF V600突变外的其他突变，突变情况与PFS及ORR无明显相关。
2. BRAFi耐药机制的深入研究
BRAF抑制剂的耐药作用机理复杂，与分子通路MAPK、PI3K及肿瘤微环境等均相关，还有可能与肿瘤内BRAF突变的异质性相关。一项多中心BRAFi获得性耐药机制的研究中，对BRAFi治疗后疾病进展的100例患者的132个黑色素瘤组织进行了全基因组测序，58%的组织可以检测出相应的获得性耐药，20%的患者存在NRAS或KRAS突变，16%的组织为BRAF变异，13%的组织表现为BRAF V600E/K扩增，7%的组织出现MEK1/2突变，11%的组织为非MAPK通路的突变，肿瘤异质性在不同患者及组织标本中均可见。BRAFi联合MEKi 靶向治疗对耐药后患者的疗效甚微(2/15，13%)，而Ipilimumab对耐药后患者则未见明确疗效(0/24)。这为BRAF抑制剂耐药患者的进一步治疗，提供了一定指导。
外科治疗及疗效随访再引关注
1. 黑色素瘤经典外科治疗模式受到质疑
经典的2 cm扩大切缘范围和前哨淋巴结活检对于后续淋巴结清扫的指导作用一直在黑色素瘤的早期外科治疗中被广为接受，但此次ASCO会议的两项研究结果质疑了这两项标准处理模式。
关于现有标准处理模式中的扩大切缘最大为2 cm的证据，源于发表于《新英格兰杂志》上的一项2 cm切缘与4 cm切缘的对照研究，其结果显示两组的总生存无明显差别。今年ASCO会议中，英国学者报告了一项1 cm切缘和3 cm切缘对于厚度>1 mm黑色素瘤患者的对照研究。随访时间历时8.8年，入组1000例肿瘤厚度>1 mm的早期患者，分别分配至1 cm扩切组(453例)和3 cm扩切组(447例)。结果显示，3 cm扩切组的局部复发率、黑色素瘤特异死亡率均低于1 cm扩切组。这项研究虽再次验证了宽切缘的重要性，但是否3 cm扩切要优于现有标准处理模式中的2 cm扩切需要进一步的对照研究予以验证。
关于前哨淋巴结活检的问题，经典的MLST1、MSLT2研究和鹿特丹标准都告诉我们，一旦发现前哨淋巴结转移灶>1 mm的情况需要尽快予以淋巴结清扫术，能提高患者的无远处转移生存期(DMFS)和无复发生存期(RRS)。但本次会议中的一项入组473例患者、将前哨淋巴结活检阳性的患者分为观察组或淋巴结清扫术组的研究结果显示，两组在DMFS和RRS和黑色素瘤特异生存期方面均无明显差别，这项研究的部分结果与以往研究相悖，因此，前哨林淋巴结阳性患者的后续处理仍不明朗。
2. PET-CT成为高危术后黑色素瘤患者随访的新贵?
来自澳大利亚的一项使用PET-CT随访术后高危患者的研究广受关注。该研究入组Ⅲ期术后患者，PET-CT的随访频率分别为ⅢA：6、18个月;ⅢB期：6、12、18、24、36、48和60个月;ⅢC期：6、12、18、24、36个月。2009～2013年，该研究对86例患者实施了232次PET-CT随访，共检出25%患者出现复发和转移(ⅢA期：4%;ⅢB期：56%;ⅢC期：40%)，其中80%是无症状性转移。ⅢA/B期以区域转移为主，ⅢC期以远处转移为主。ⅢB期和ⅢC期的阳性检出率和阴性检出率分别为68% vs 97%和73% vs 86%。PET-CT总的敏感性和特异性分别为88%和84%。该项研究提示，PET-CT对于Ⅲ期高危术后黑色素瘤患者的无症状转移有较高检出率。
对于中国患者来说，考虑到花费和医保问题，PET-CT在目前阶段只能是少数患者的选择。
最后想引用一句Winston Churchill在1942年的所说的名言，正描述了目前黑色素瘤研究的前景，“前路漫漫，我们仍需前行”。
