美国费城儿童医院Shannon Maude等报告，单用嵌合抗原受体基因(CAR)修饰的靶向CD19 T细胞(CTL019)免疫治疗可以在儿童和年轻成人复发/难治急性淋巴细胞白血病(ALL)患者体内诱导潜在及持续的缓解。封闭IL-6可以有效控制细胞因子释放综合征(CRS)。即使没有后续的造血干细胞移植，疾病的长期控制也是可能的。(摘要号S111)

复发/难治ALL的治疗一直是个难题。靶向免疫治疗使用嵌合抗原受体基因(CAR)修饰的T细胞结合特异性抗体的单链可变片段(scFv)，与细胞内的T细胞信号传导结构域偶联，同表达特异性抗原的肿瘤细胞相互作用以发挥强效的细胞毒作用。Maude等既往报道CD19特异性细胞CAR-T(CTL019)用于儿童和成人ALL获得了持续的完全缓解(CR)。本研究旨在为复发/难治ALL患者建立安全有效的CTL019治疗，现将其第一批40例复发/难治ALL病例CTL019的治疗效果及长期随访结果报道如下，为迄今为止该课题下规模最大的细胞治疗经验报告。

知情同意后，医生从患者体内采集T细胞，转染入含由抗CD19 scFv、CD3z和4-1BB结构域组成的CAR慢病毒载体，这些细胞在体外接受抗CD3/抗CD28共刺激激活并扩增，冷冻保存，然后输注。35/40例患者在细胞输注的前一周接受了清除淋巴细胞的化疗。

结果显示，共40例CD19阳性 ALL患者入组，年龄为5～22岁(平均为11岁)。其中33例患者在细胞输注之前可以检测到疾病，7例微小残留病灶(MRD)阴性，28例在第一次干细胞移植之后复发。CTL019细胞输注总量平均值为3.6×106/kg(0.98～17×106/kg)，分1～3次输注，一月后评价，37/40例(93%)患者可以获得CR，34例的流式检测结果提示MRD<0.01%。22例骨髓侵犯(>25%原始淋巴细胞)患者中，86%的患者在输注后达到CR。

到2015年1月1日，中位随访时间为7个月(1～30个月)，26例患者获得了持续的CR，5例患者需要进行后续治疗(1例接受供体淋巴细胞输注，4例接受SCT)，6个月的无事件生存率为72%(95%CI 59%～89%)和总生存率为77%(95%CI 64%～92%)。脑积液中可见CTL019细胞，4例中枢侵犯患者的脑积液可以达到持续的CR。10例患者后来出现复发，其中5例为CD19阴性的肿瘤。虽然CTL019的持续存在可伴随B细胞型再生障碍性贫血，但是患者也因此获得了持续30个月的CR。37例患者出现了CRS。血清铁的剧烈升高表明巨噬细胞活化综合征与CRS相关。33%的患者出现严重的CRS，与治疗前高肿瘤负荷及输注后高的CRP和IL-6水平相关，需要为其提供血流动力学和呼吸系统支持。抗IL-6R药物Tocilizumab可以快速逆转严重的CRS，说明IL-6在驱动CRS中发挥关键作用。

(编译 朱梦媛 审校 王亮 吕跃)

中山大学附属肿瘤医院

吕跃教授述评：

CAR-T治疗ALL的有效性，是免疫疗法治疗恶性肿瘤的一大突破。这里报告了迄今最大的、CTL019细胞治疗40例复发/难治ALL病例的经验、效果及随访结果。研究表明，输注CTL019细胞一月后37/40例(93%)患者可以获得CR，而且即使没有后续的造血干细胞移植，长期的疾病控制也是可能的。本研究结果中，37例患者出现了细胞因子释放综合征(CRS)，但没有报告死亡病例，也是我们值得关注的地方。