Ⅱ期临床试验ARIEL2的研究结果显示，与DNA修复相关的PARP家族蛋白抑制剂可使更大范围的卵巢癌患者获益。这项研究成功超越了BRCA基因突变疾病的藩篱，找到了DNA修复有缺陷的其他肿瘤，其对Rucaparib(一种处于研究阶段的、获得美国FDA批准的PARP酶抑制剂)有反应。(J Clin Oncol. 2015, 33(suppl): abstr 5508.)

来自英国格拉斯哥大学癌症科学研究所的Iain A. McNeish报告：“这是第一项显示基因组瘢痕(同源重组缺陷[HRD])标志可确定那些可以从Rucaparib中获益的BRCA野生型患者的临床试验。”

PARP通常在修复DNA单股断裂过程中起作用。阻碍PARP酶活性导致这些断裂积累，但其他DNA修复途径通常也可以参与修复DNA损伤从而保持基因组的完整性。加强PARP酶抑制剂活性的诀窍在于对其他DNA修复途径也受损的肿瘤使用PARP抑制剂，从而使DNA损伤难以修复，最终导致细胞死亡——这一策略在PARP抑制剂研发过程中的其他先期研究中并没有被完全利用，从而导致先期其他类似药物的消失。

PARP抑制剂在BRCA突变的肿瘤患者中获得成功，因为通过同源重组修复DNA双股缺陷的机制在这些肿瘤中是缺失的。另一些阻碍同源重组的突变(RAD51C、PALB2)也存在，但在卵巢癌中的突变率很低，导致确认从PARP抑制剂获益的非BRCA突变肿瘤十分困难。就像McNeish解释的那样，新一代测序技术为捕获这些非BRCA突变的肿瘤提供了一种新方法，这一技术可以通过杂合缺失(一种HRD的自然结果，可产生类似BRCA的基因特征)的信号确定在肿瘤组织中检测具有基因组瘢痕信号的大片区域。

ARIEL2研究对这种基因组技术进行了验证。这项单臂设计试验使用新一代测序技术前瞻性评估了Rucaparib在三种分子学亚组中的效果，包括BRCA突变组(20%)，BRCA突变类似组(40%)，以及这些生物标志物均阴性组(34%)。共204例高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者参与研究，他们均接受过至少一次铂类为基础的治疗但仍对铂类敏感。

Rucaparib对BRCA突变肿瘤患者有益，中位PFS可达9.4个月的，ORR为82%。和生物标志物阴性组相比，对BRCA突变肿瘤而言，这一结果将患者疾病进展风险降低了53%(HR=0.47，95%CI 0.35～0.64)。

值得注意的是，在BRCA野生型肿瘤患者中，Rucaparib在BRCA类似突变亚组患者中也是有效的，中位PFS为7.1个月，ORR为45%。这些结果远远好于生物标志物阴性组患者(中位PFS为3.7个月，ORR为21%)。和生物标志物阴性组相比，在BRCA类似肿瘤组中疾病进展风险降低了39%(HR=0.61，95%CI 0.41～ 0.92)。

美国国家健康中心的Elise C. Kohn表示：“这是非常令人激动的进步，也清楚地显示了肿瘤标志物和治疗之间的相互关系，以及HRD得分的真正预测价值。”

(编译 魏薇 审校 吴令英)

中国医学科学院肿瘤医院 吴令英教授述评：

PARP抑制剂这类药物曾一度被认为受益有限，主要用于BRCA突变患者。2014 年美国FDA批准了首款该作用机制的药物奥拉帕尼用于难治性卵巢癌的治疗。但最近一些研究显示，包括奥拉帕尼在内的PARP酶抑制剂对一些没有遗传性BRCA变异，但肿瘤细胞有BRCA-1、BRCA-2突变或有其他基因编码DNA修复蛋白的癌症患者有活性，也就是说PARP酶抑制剂可能具有更加广泛的抗肿瘤活性。本研究将基因组“瘢痕”技术应用于筛选那些具有DNA修复缺陷的肿瘤患者，初步验证了PARP酶抑制可以使更大范围内的、具有基因修复缺陷的患者获益，一则支持了PARP酶抑制剂可能具有更加广泛的使用对象，二是支持了基因组瘢痕即同源重组标记技术可以作为实现精准治疗的手段之一。