英属哥伦比亚大学妇科学系的Jessica McAlpine等报告了识别子宫内膜癌四种分子亚型的新方法，认为这种方法可以用于临床常规检查，并有可能影响部分患者的治疗方法。(Br J Cancer.2015年6月20日在线版)

四种子宫内膜癌亚型的临床转归不同，因此，明确亚型可以为医生和患者提供预后及预测的信息。基于癌症基因组图谱(TCGA)来确定子宫内膜癌分子亚型，由于全基因组测序过程复杂且花费过高，使得该方法不能得到更广泛的应用。

来自英属哥伦比亚大学的研究团队弥补了这一遗憾。他们以福尔马林固定石蜡包埋的标本为样本，以一种简单低成本的分子分型方法确定子宫内膜癌分子亚型，弥补了TCGA分型方法的不足。

McAlpine表示：“依据分子特征对子宫内膜癌分型比传统方法更可靠。TCGA分型方法之所以无法在临床被广范围应用，是由于它价格昂贵及程序复杂。该替代方法可以检测出同样的分子亚型，生存曲线分析结果显示该方法可以在日常临床实践中推广。”

再述TCGA亚型

通过TCGA方法分析子宫内膜癌四种分子亚型如下：

(1)POLE基因突变和超突变表型，预后很好;

(2)微卫星不稳定型(MSI);

(3)低拷贝型(CN-low);

(4)高拷贝型(CN-high)，主要为高度恶性浆液性癌。

通过分析分子亚型，研究者能够识别每一种亚型的替代物。这种新的分型方法可成功地对TCGA分型方法队列中的子宫内膜癌患者进行分子分型，并将高拷贝型组预后差的假阴性情况降至最低。因为初始分类中POLE基因突变和PTEN基因突变发生在所有超突变表型中，所以研究者以此来确认POLE表型。

McAlpine强调，目前仍未发现能替代POLE基因突变的标志物，但是对该基因常见突变进行靶向测序，可能比全基因组检测或面板测试更昂贵。她希望在未来2～5年里，POLE基因检测可以在任何中心进行。

MSI型的测定被四个错配修复(MMR)蛋白(MLH1，MSH2，MSH6和PMS2)的免疫组化(IHC)所替代。McAlpine表示：“MMR IHC检测与既往方法相比更经济实用。MMR IHC检测方法也适用于林奇综合征(遗传性疾病)女性患者的诊断。”

挖掘TCGA微阵列数据可确定CN-high亚型标志物的替代基因。检测FGFR(4p16.3)、SOX17(8q11.23)和MYC(8q24.12)三个基因可确定CN水平。这些位点能够识别所有的CN-high亚型。

此外，基因检测或IHC确定p53基因异常(abn)、缺失或过表达(2+)后，能够将CN-high亚型(p53 abn)与CN-low亚型(正常p53)区分开。

数据的重复

根据现有的几种不同组合的分子特征模型，研究人员对四种分子亚型进行重建，据此为TCGA队列绘制生存曲线。POLE基因突变、MMR IHC abn、p35基因野生型和p53 abn在重复TCGA法对子宫内膜癌四种分子亚型的分型结果中具有重要意义。

研究者自组织库中获得了温哥华总医院152例子宫内膜癌患者数据，并进行亚型分类，用同样严谨的方法为该队列绘制了生存曲线。

结果显示，目前尽管可根据病理特征对临床风险分级来统计患者的总生存率和无复发生存率，但结合病理特征与分子分型来预测子宫内膜癌患者的预后更有说服力。

目前最佳的模式是先进行MMR IHC检测。如果肿瘤样本显示没有MMR IHC abn，则该肿瘤亚型属于POLE基因突变型。POLE野生型样品被用来进一步检测p53：p53野生型在p53 IHC(1+)的基础上计分，p53 abn在p53 IHC(0或2+)的基础上计分。

分子分型的意义

McAlpine指出，此次研究提供的分析数据表明，临床病理风险分组并不等同于分子亚型的分组结果。根据分级、分期和(或)组织分型，约有50%的POLE亚型被确定为高风险组。这些患者将接受额外的治疗，但由于这些患者的预后很好，实际上并不需要这些治疗。

McAlpine提出，不同子宫内膜癌所具有的分子特征将如何指导临床实践呢?在对子宫内膜癌患者的治疗中，人们通常从临床风险的角度考虑，例如分级和组织学特点，而这些往往要在子宫切除术后才能进行，这对做最后决策而言有点儿晚了。

这些分子测试可通过子宫内膜活检标本进行，这种检查通常是诊断的第一步。如果是一位年轻的POLE基因突变型患者，可能不需要立即进行手术，而是采用激素治疗的方法控制病情。然而，如果一位患者DNA中被检测出含有异常错配修复且林奇综合征阳性，则应该鼓励接受手术治疗。

研究者强调了分子水平的测定在子宫内膜癌临床诊治上的重要性。在诊断子宫内膜标本时，如果医生能不断地证实分子分型系统(具有)的等价作用，在一个新的更大队列中能证实该分类方法对预后的重要价值，正如他们一直在做的那样，那么患者及医生就能获得更有价值的信息，以指导他们在抗癌征程的初始阶段做出决策。

研究者补充表示，在决定手术分期前，需考虑手术时限、范围、是否辅助治疗以及随访计划。分子亚型信息对年轻患者的指导作用尤为重要，因为约有14%的子宫内膜癌患者年龄<50岁，5%的患者<40岁。

下一步的计划

McAlpine指出，他们的团队已经根据医学研究指南完成了额外400例独立样本的分析。此外，他们正在进行一个有关子宫内膜活检标本和子宫切除术标本一致性的队列研究。McAlpine认为，如果子宫内膜活检所反映出的疾病情况与子宫切除术后一致，患者和医生就能在治疗早期做出更正确的判断。此外，该方法的可靠性正在三个不同的中心接受验证。

至于将这项技术应用于临床实践中，McAlpine乐观地认为，在未来5年内，先进的分子检测亚型所带来的益处将在临床实践中有所体现。他们的目标是完善目前基于分期、分级和组织学类型的临床病理学风险分级系统，而不是准确性更高的预测系统。这些分子亚型与临床预后相关，并可预测哪些患者可能有较高的复发风险，这与传统的临床风险评估方法不同。

研究者总结表示，利用子宫内膜癌的分子分型将临床队列中的病例进行分级，并在不同的分子亚型中评价治疗效果。这种方法已经在卵巢癌的研究中应用，并有可能成为子宫内膜癌研究中一次重要的进步。

(编译 马可心 审校 张为远)