约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的最新研究结果提示，部分罕见的HER2基因“错义”突变似乎不是引起乳腺癌增殖和扩散的因素。一些相关的研究也提示，在5%的乳腺癌患者中存在上述基因突变，但这种基因突变可能并不能预测抗HER2靶向药物的疗效，这点有别于常见的HER2基因扩增或过表达与靶向治疗之间的关系。(自ASCO Post)

研究者预计，有1/5的乳腺癌患者存在HER2基因扩增。通过对癌组织标本的检测，可以明确这种被称为“HER2阳性”的肿瘤，目前也有针对HER2基因扩增患者的靶向药物。由于这种罕见突变并不会引起蛋白质的过度合成，因此用于筛选蛋白质过度合成的实验室模型常常会忽略这种类型的基因突变。来自Kimmel癌症中心的Ben Ho Park表示，约有5%的乳腺癌患者存在HER2错义突变。

在其他科研成果报道了这些错义突变后，Park等也开展了关于“靶向治疗HER2阳性乳腺癌的药物是否对携带这些错义突变的肿瘤有效”的研究。

研究小组分别将7个在人类乳腺癌中发现的错义突变植入正常的乳腺细胞、HER2蛋白正常表达和基线HER2突变的乳腺癌细胞中。结果发现，仅有一个HER2错义突变会增加HER2的活性，且这一现象仅在HER2错义突变与其他肿瘤相关基因突变共存的细胞系中出现。在小鼠体内实验中，上述错义突变并没有加速肿瘤的形成或扩散。

Park提到，尽管错义突变很罕见，但在美国每年新增的210 000例乳腺癌患者中，有10 000多例患者会携带HER2错义突变，因此对于这些突变的深入研究也很重要。

HER2阳性的患者通常会接受HER2靶向药物治疗，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1或拉帕替尼。但由于HER2错义突变往往出现在HER2阴性乳腺癌患者中，Park认为目前并不清楚HER2靶向药物对携带这些罕见突变的患者是否有效。他提到：“不同于HER2基因扩增和过表达，对于HER2错义突变的认识相对较少。目前进行中的研究正在观察像曲妥珠单抗这样的药物是否对携带错义突变的乳腺癌有效，但是这些都不是标准治疗。”

Park还提到，早期研究表明有一种被称为L755S的HER2错义突变，它的过表达可导致患者对拉帕替尼耐药。但是在Park等的实验细胞系中，当该突变基因的活性在正常范围内时，并未发现存在拉帕替尼耐药。

研究者们认为这些结果在临床上非常重要，因为这意味着如果携带的基因突变表达在正常范围，那么这类患者对拉帕替尼仍然是敏感的。

Park提到，一些观察HER2靶向药物对HER2错义突变肿瘤有效性的临床研究仍在进行中。根据对治疗的反应，探讨肿瘤遗传特征的作用可以帮助思考如何针对这些突变采用更恰当的靶向治疗。

(编译 朱安婕 审校 袁芃)