法国研究者Sébastien Maury等报告，利妥昔单抗联合借鉴儿童的GRAALL方案可以延长成人Ph阴性CD20阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)患者的无事件生存(EFS)。如果去除首次完全缓解(CR1)后行异基因造血干细胞移植(allo-SCT)患者的生存数据，利妥昔单抗组的总生存也有所延长。(摘要号 1)

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，加用利妥昔单抗已经显著提高了B细胞非霍奇金淋巴瘤及成熟B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的疗效。30%~50%的成人BCP-ALL有CD20表达。尽管已经有一些单臂研究显示利妥昔单抗联合化疗可以改善成人BCP-ALL患者的预后，但是目前仍未有随机对照研究证实这一结论。

为评估化疗联合利妥昔单抗是否能改善预后，该项多中心随机对照研究比较利妥昔单抗联合GRAALL方案和单用GRAALL方案的疗效。研究对象为来自GRAALL2005研究的220例18~59岁、Ph阴性CD20阳性的BCP-ALL初诊患者。研究者把超过20%的原始细胞表达CD20界定为CD20阳性。

利妥昔单抗组患者在以下时间接受利妥昔单抗(375 mg/㎡)：诱导化疗(第1、7天)，如需挽救再诱导(第1、7天);巩固治疗(6次);延迟强化治疗(1、7天);维持治疗的第一年(6次)。利妥昔单抗总共使用16~18次。对于有一个或多个高危因素且有合适供者的患者，在CR1后行allo-SCT。主要研究指标是EFS。实验组2年EFS率预计提高20%(双侧检验、权重85%、Ⅰ类错误5%)。去除CR1后行allo-SCT患者生存数据后再进行敏感性分析。

结果显示，2005~2014年，该研究共纳入了来自56个中心的220例患者，随机进行分组。其中9例患者不符合纳入标准(5例Ph延续ALL，3例CD20阴性ALL，1例HIV感染)，2例患者未签署知情同意书。最终入组的有209例患者(105例进入利妥昔单抗组、104例进入对照组)。

患者的中位年龄为40岁，两组患者治疗前基线临床特征如年龄、ECOG PS评分、白细胞及中枢侵犯(中枢侵犯率约6%)相似。在诱导治疗±挽救诱导治疗后，利妥昔单抗组和对照组分别有为92%和91%的患者获得CR。对首次诱导治疗达CR的患者采用IgH/TCR方法评价微小残留病灶(MRD)。

利妥昔单抗组和对照组比较，诱导治疗和3个疗程巩固治疗后MRD<10-4水平的比例分别为65% vs 61%(P=0.82)和91% vs 82%。利妥昔单抗组中更高比例的患者接受了allo-SCT治疗(34% vs 20%)。中位随访30个月，利妥昔单抗组2年累积复发率(CIR)低于对照组(18% vs 30.5%，P=0.02);利妥昔单抗组和对照组患者CR1后的allo-SCT率分别为34%和20%(P=0.029)。

中位随访30个月，利妥昔单抗组和对照组比较，2年CIR分别为18%(95%CI 10%~26%)和30.5%(95%CI 21%~40%，P=0.02)，而2年非复发死亡率(NRM)无明显差异，均为12%(95%CI 5%~18%，P=0.80)。2年EFS率分别为65%(95%CI 56%~75%)和52%(95%CI 43%~63%;HR=0.66，95%CI 0.45~0.98，P=0.038);而2年总生存(OS)率无明显差异，利妥昔单抗组为71%(95%CI 62%~80%)，对照组为64%(95%CI 55%~74%;HR=0.70，95%CI 0.46~1.07，P=0.095)。

此外，其他影响EFS的因素有年龄、中枢侵犯、初始白细胞数。在多因素分析中，即使把allo-SCT调整为时依变量后，年龄、中枢侵犯、初始白细胞数仍是EFS的影响因素。在去除CR1行allo-SCT患者数据后，利妥昔单抗组患者的EFS和OS均有延长：2年EFS率分别为66%(95%CI 56%~78%)和53%(95%CI 44%~65%;HR=0.59，95%CI 0.37~0.93，P=0.02);2年OS率分别为74%(95%CI 65%~85%)和63%(95%CI 54%~74%;HR=0.55，95%CI 0.34~0.91，P=0.018)。

最终统计结果提示，在未进行allo-SCT患者中，利妥昔单抗组总共有71例出现感染相关严重不良反应(SAE)，而对照组为55例。在任意治疗阶段，利妥昔单抗组出现的感染相关SAE与对照组相比均无明显升高。

(编译 刘文建 审校 王亮 吕跃)

中山大学附属肿瘤医院 吕跃教授述评：

利妥昔单抗在B细胞淋巴瘤的治疗上取得成功。但在急性淋巴细胞白血病的治疗上是否有效，一直存在争议，没有定论。该研究的结果发现利妥昔单抗联合借鉴儿童的GRAALL方案可以延长成人Ph阴性CD20阳性BCP-ALL的EFS，OS没有差异;如果去除CR1后行allo-SCT患者的生存数据，利妥昔单抗组的OS也有所延长。提示未来急性淋巴细胞白血病的治疗，化疗和靶向药物的联合方案，是发展方向之一。