美国Dana-Farber癌症研究所Richard M. Stone等报告：急性髓系白血病(AML)治疗前进行细胞遗传学分析是可行的和必要的;标准化疗联合多激酶抑制剂Midostaurin(M)，且化疗后维持使用1年能显著提高FLT3突变AML患者的无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)。因此，M作为新型靶向治疗药物，对于具有FLT3突变的患者的治疗有较好的临床应用前景。(摘要号 6)

Midostaurin(M)是一种小分子多靶点FLT3抑制剂，无论在FLT3基因内部串联重排(ITD)还是酪氨酸激酶结构域(TKD)突变的AML患者中均可发挥作用。RATIFY研究是一项国际多中心、随机对照、双盲、Ⅲ期临床研究，以OS为终点，对比Midostaurin+化疗组(M组)和安慰剂+化疗组(P组)治疗年轻初治FLT3突变AML患者的疗效。

2008~2011年，该研究纳入17个国家225个中心的3279例18~60岁的初治AML(去除急性早幼粒细胞白血病)患者，在7个实验室进行FLT3突变检测。在等待FLT3突变检测结果期间给予5天羟基脲治疗后再开始诱导化疗。FLT3突变情况可分为FLT3-TKD突变组、FLT3-ITD高突变率组(FLT3-ITD-high，突变率>0.7)和FLT3-ITD低突变率组(FLT3-ITD-low，突变率0.05-0.7)。

诱导缓解化疗方案为DNR(60 mg/m2，iv，d1~3)+Ara-C(200 mg/m2，civ，d1~7)+M(50 mg，po，bid，d8~22)或安慰剂。如果诱导化疗第21天骨髓检测到残留病灶，则重复一个疗程诱导治疗。患者获得CR后再进行4周期的大剂量(Ara-C 3 g/m2，iv3h×q12h，d1、3、5)+M(50 mg，po，bid，d8~22)或安慰剂，随后服用M(50 mg，po，bid)或安慰剂1年维持，也可以进行移植。最终，有717例FLT3基因突变AML患者入组，采用单侧检验发现M组的OS较P组有明显优势(20.9个月 vs 16.3个月，HR=0.78)。

预计发生509例死亡事件后进行最终分析，不过由于事件发生速度缓慢(至2015年4月止仅发生了359例死亡)，本试验准备修改OS分析的时机，并把EFS(EFS定义为最早出现的死亡或复发、诱导治疗后61天内未达CR)作为第二终点指标。鉴于中期分期时给定的置信水平(0.5%)，本次初步分析的显著性水平定在0.02286(单侧)。

结果显示，717例FLT3突变患者(341例FLT3-ITD-low，214例FLT3-ITD-high;162例FLT3-TKD突变)随机进入M组(360例)或P组(357例)。两组间除了性别(M组男性占48.2%，P组男性占40.6%;P=0.04)有差异外，其余如组间年龄(中位年龄围48岁)、种族、FLT3突变亚型、基础外周血白细胞数的差异无统计学意义。

中位随访57个月。两组间3级以上的不良反应相似。共有37例患者发生5级不良反应(M组5.3%，P组5.0%;P=1.0)，两组的5级治疗相关不良反应发生率也无明显差异(M组3.1%，P组2.5%;P=0.82)。两组的CR率分别为59%(M组)和54%(P组，P=0.18)。

对于OS情况，M组对P组的风险比(HR)为0.77(单侧检验，P=0.007);对于EFS情况，M组对P组的HR为0.80(单侧检验，P=0.004)。有402例患者(57%)接受了异基因移植(M组58%，P组54%)，其中有177例(25%)患者是在CR1后进行移植的。两组的中位至移植时间相似(M组5.0个月，P组4.6个月;P=0.23)。去除移植患者的数据后进行的OS和EFS二次分析也得到了相似的结果。此外，在FLT3突变的3个亚组，Midostaurin均延长了EFS和OS。

(编译 刘文建 审校 王亮 吕跃)

中山大学附属肿瘤医院 吕跃教授述评：

AML的FLT3突变一直非常的受到关注。以往进行了许多针对FLT3突变临床研究，结果都不是很理想，使人们感到失望。此项研究发现标准化疗联合多激酶抑制剂Midostaurin且化疗后维持使用1年能显著提高FLT3突变AML患者的EFS和OS，这是一个非常大的进步。