美国华盛顿大学医学院Geoffrey L.Uy等报告的第一项靶向老年急性髓细胞白血病(AML)患者的特异突变位点治疗的前瞻性临床研究显示，对合并内部串联重复(FLT3)酪氨酸激酶(FLT3-ITD)突变的老年AML患者，化疗联合索拉非尼可将其1年总生存(OS)率提高1倍多(62% vs 30%，P<0.0001)。(摘要号 319)

索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，可阻断一系列激酶的自身磷酸化及激活，如可阻断FLT3-ITD。对于存在FLT3-ITD突变的AML，无论单药应用于移植后复发患者或与化疗联合应用于初诊AML患者，索拉非尼均显示有效。癌症和白血病组应用标准化疗方案治疗合并FLT3-ITD突变的老年AML患者的历史数据提示CR为67%，中位生存期为0.8年，1年OS率为30%(Whitman et al. Blood 2010)。最近一项研究显示，无论是否存在FLT3突变，索拉非尼均可显著提高年轻成人AML的EFS及DFS(Rollig，et al. ASH 2014)。所以推测，对于合并FLT3-ITD突变的老年AML患者，在诱导和缓解后治疗期间加用索拉非尼可提高其OS。

肿瘤学临床试验联盟组织了一项多中心、单臂Ⅱ期临床研究，入组合并FLT3-ITD或激酶活化环中点突变(FLT3-TKD)的≥60岁的老年AML患者，其中PML-RARA阳性、核结合因子AML及曾接受过治疗的AML患者被排除。诱导化疗方案包括持续静脉滴注阿糖胞苷100 mg/m2(第1~7天)和静脉注射柔红霉素60 mg/m2(第1~3天)(7+3方案)，同时口服索拉非尼(400 mg bid，第1~7天)。对于第14天未发生严重骨髓抑制的患者，继续接受第2周期的阿糖胞苷和柔红霉素(5+2方案)，及索拉非尼(400 mg bid，第1~7天)治疗。

缓解后治疗方案包括中剂量阿糖胞苷(2 g/m2，第1~5天)和索拉非尼(400 mg bid，第1~28天)治疗2周期，后口服索拉非尼维持治疗(400 mg bid，第1~28天)12周期。主要研究终点为1年总生存率。在入组39例FLT3-ITD患者及Ⅰ类错误发生率10%的情况下，与之前的研究结果FLT3-ITD患者1年OS为30%的相比，这项研究的设计有90%的把握能够得出1年OS为50%的结论。

结果显示，共474例患者接受了中心实验室关于FLT3突变的筛查，其中83例(17.5%)存在FLT3突变。共54例患者入组，中位年龄为67岁(60.3~82.7岁)，包括39例(71%)FLT3-ITD突变和15例(29%)FLT3-TKD突变患者。目前所有患者均按计划完成了治疗。54例患者中有37例达到了CR或CRi(69%)。为期30天的诱导治疗的致死率为9%，第30~60天未再有死亡事件的发生。

中位随访时间为28.3个月，FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变患者的1年OS率分别为62%(95%CI 45%~78%)和71%(95%CI 42%~92%)。另外，FLT3-ITD突变组的中位DFS和OS分别为12.5个月(95%CI 7.7~17.4个月)和15.0个月(95%CI 10.4~20.1个月)，FLT3-TKD突变组的中位DFS和OS分别为9.0个月(95%CI 1.6个月至未达到)和16.2个月(95%CI 5.0个月至未达到)。所有入组患者的2年OS率为28%(95%CI 17%~43%)，DFS为27%(95%CI 15%~46%)。

巩固和维持治疗期间无治疗相关死亡事件的发生。对于接受索拉非尼维持治疗的患者，最常见的不良反应为1级腹泻、乏力、转氨酶升高及2级手足综合征。FLT3的平均血浆抑制活性在诱导治疗的第6天为94%(25例)，在巩固治疗的第15天为93%(15例)，在维持治疗的第15天为99.2%(6例)，由此证明了索拉非尼在体内对FLT3有强烈的抑制作用。

(编译 王惊华 审校 王亮 吕跃)

中山大学附属肿瘤医院 吕跃教授述评：

索拉非尼应用于AML的FLT3突变的治疗，近年来一直非常的受到关注。此项研究发现对合并FLT3-ITD突变的老年AML患者，化疗联合索拉非尼可将其1年OS提高1倍之多，这是一个喜人的成绩，相信将来会有更多的相关研究结果公布于世，为临床提供帮助。