骨痛是癌症患者常见的症状，约见于1/3的骨转移患者。目前，随着癌症治疗水平的提高，越来越多的转移性癌症患者的生存期得以延长，骨癌痛的发病率亦得以增加。骨癌痛被认为是最难治的疼痛状态之一，因其与负重及体位移动密切相关，对患者的日常生活与情绪造成严重影响，甚至导致入院。(BMJ. 2015, 350: h315.)

考虑到骨癌痛的发病率高，初级或二级医疗机构的临床医生常可能面临患者的疼痛危机，认识并启动针对这种特定疼痛状态的处理，同时了解其专科治疗方法，对所有临床医生而言是十分重要的。

1 什么是骨癌痛?

骨癌痛是一种与炎性疼痛和神经病理性疼痛有重叠特征而又不相同的特殊疼痛状态。最显著的特点是骨内环境平衡发生改变，以致外周及中枢神经系统发生相应改变。在健康的骨内，破骨细胞与成骨细胞的RANKL途径受到正常调节，使骨内溶骨功能与成骨功能保持平衡状态。当骨转移发生时，高表达的RANKL打破了这一平衡，使得破骨细胞活性增强、骨破坏发生。肿瘤细胞同时刺激局部炎症介质的表达，制造了一个高度酸性的环境，使骨髓及骨基质内的外周神经末梢敏感性增加。当同时合并肿瘤浸润对神经末梢产生的损伤时，所导致的疼痛混合了炎症与神经病理性进程，而后两者导致脊髓呈过度兴奋状态。患者对此过程的感受即表现为对活动状态高度敏感的持续性疼痛。

2 哪些人易患骨癌痛?

当肿瘤转移至骨时即可发生骨癌痛，这些肿瘤包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌，同样还有骨髓瘤。最常发生骨转移的部位为椎骨、骨盆、长骨和肋骨。尸检报告显示，超过70%的死于癌症的患者发生了骨转移。然而，并不是所有的骨转移患者都会发生骨癌痛，一项大型前瞻性研究显示，仅有1/3的骨转移患者出现了骨癌痛。目前还不清楚为何有些骨转移患者发生骨痛而其他患者不发生。

3 骨癌痛有哪些临床特征?

一项横断面研究显示，患者将他们的骨癌痛描述为令人讨厌的、啃咬样、酸痛、隐痛。疼痛通常混合了稳定的基础痛和由负重或活动加剧所致的疼痛，后者被称为事件性疼痛或偶发痛。一项在欧洲范围内开展的观察性研究显示，1000例癌症患者中有85.5%的患者报告了不同形式的事件性疼痛。活动相关的疼痛显著影响了患者的功能及日常活动。

骨癌痛通常发生于腰部、骨盆、长骨和肋骨，它可以是癌症表现出来的症状，在既往接受过治疗的患者中也可能是复发的征兆。因此在活动性或无活动性肿瘤的患者中，上述部位的持续性疼痛需要引起临床医生的注意，应考虑到骨转移的可能性。体检通常无特异性发现，仅表现为转移部位的压痛或由于活动而诱发的疼痛。骨转移会使骨骼变得薄弱，一次无害的移动、碰撞、跌倒都可能导致病理性骨折。对于脊柱部位的疼痛，临床医生需要考虑到脊髓压迫的可能，特别是有感觉神经障碍、广泛的腿无力或膀胱肠道功能改变。即使没有上述“特征性”症状，对这些患者进行全面的神经病学检查也是必要的。例如，脊髓的MRI，即使脊髓压迫的可能性很小，也需要向患者的肿瘤专科医生咨询意见。一项回顾性队列研究显示，诊断为脊髓压迫时，是否能够行走与患者的总生存以及治疗后能否行走相关。脊髓压迫的早期诊断与治疗可以显著提高患者的生活质量。

表1列举出了骨癌痛患者可用的各种检查方法及其优缺点。普通临床医生会将平片或CT作为初始检查，其他一些检查手段则通常由专科医生使用。

4 骨癌痛的初始处理如何进行?

处理骨癌痛的最初步骤可由非专科医生进行，但后续需要将患者转诊至专科医生处接受放疗或双膦酸盐治疗。下面将讨论骨癌痛的常用治疗方法及其相应证据。当患者接受了初始治疗后仍有持续疼痛，或在治疗后及排除了阿片药物毒性作用后仍有迅速增加的疼痛，或怀疑有病理性骨折或脊髓压迫时，应考虑转诊至专科医生处。

处理骨癌痛的基本原则

·骨癌痛是常见的症状，它可以使原本预期生存有限的患者变得更加虚弱。

·在治疗骨癌痛时，缓解疼痛的同时保持患者功能状态需要得到高度重视

·早期识别、辅助功能的干预、行为矫正以及止痛药(通常为强阿片药)的初始滴定是非专科医生需要掌握的初始步骤

·早期转诊进行放疗的证据很强，尽管双膦酸盐治疗对部分患者有重要作用

·如果经过行为矫正、NSAID治疗及强阿片药物滴定治疗后患者疼痛仍然持续，应该考虑进行专科支持治疗

对非专科医生的建议

·治疗的重点应该是功能的保护

·非甾体抗炎药可能对部分患者有效，但多数需要强阿片药物

·需要寻找早期进行单分割放疗的机会，即使是相对虚弱的患者

·双膦酸盐的治疗对某些患者有帮助

·对于初始治疗无效的难治性疼痛患者应转诊至专科医生处

5 非药物干预

支持患者自我管理及鼓励非药物干预是处理骨癌痛的重要组成部分。一项由1000例欧洲癌症患者参与的观察性研究显示，在患有活动相关疼痛的患者(大多伴有骨转移)中，43%的患者使用非药物干预(通常为休息或睡眠)可使疼痛得到持续缓解。行为矫正，例如避免剧烈运动、向患者提供适当的运动辅助设施(拐杖、助行架)或家庭的相应改变(淋浴栏杆)对保证患者的功能及生活质量作出了重要贡献。

6 WHO止痛阶梯

对于普通癌痛，治疗的主要依据是WHO阶梯止痛原则。观察性研究结果显示大约73%的患者按照WHO阶梯止痛指南治疗得到了有效镇痛，小部分患者尽管使用了强阿片药物仍然未能得到有效的疼痛控制。

WHO止痛的第一阶梯为非阿片类止痛药物，例如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药。尽管有些患者发现非处方止痛药有效，多个评估了对乙酰氨基酚用于癌痛的有效性的系统评价显示它虽然耐受性良好，但与强阿片药物联合使用时患者无显著获益。非甾体抗炎药被认为对骨癌痛的有效性高于其他疼痛状态，考虑到骨癌痛发生机制中有众多炎症介质的参与，这种说法是合理的。然而，2012年进行的一项系统评价显示，强阿片药物治疗骨癌痛时加入非甾体抗炎药可有获益，但这种获益有限同时很微弱。还有一些报道关注了非甾体抗炎药的不良反应，但这些系统评价无法指出使用强阿片药物的同时加入非甾体抗炎药会额外增加哪些损害。这些研究没有针对骨癌痛的亚组进行分析，因此非甾体抗炎药对骨癌痛尤其有效的说法是难以被接受的。

WHO原则的下一个止痛阶梯为弱阿片药物。然而有系统评价显示，与安慰剂相比或与芬太尼联合使用时，曲马多和可待因治疗癌痛仅表现出有限的获益和显著的恶心呕吐症状，这些研究的作者未说明参与研究的患者中骨癌痛患者的比例。因此，这一阶梯通常会被忽略，当非阿片药物无效时即开始使用低剂量的强阿片药物。

7 强阿片类药物

强阿片类药物是治疗骨癌痛患者基础痛的主要药物。英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)发表了关于在姑息治疗中开始广泛使用和持续使用强阿片类药物的指南。该指南并非针对骨癌痛，但其原则是直接相关的。几个相对较小的随机对照试验发现，当阿片类药物治疗开始时，即释吗啡和缓释吗啡之间在疗效和不良反应方面并无明显差异。因此，使用吗啡的方式应当基于患者和临床医生的共识。

几种不同制剂和类型的强阿片类药物都可用。一项网络meta分析显示，吗啡和其他强阿片类药物之间的疗效无明显差异。一项实施良好的随机对照试验显示，75%的患者能够通过强阿片类药物获得良好的疼痛缓解。但是在这项研究中没有对骨癌痛进行亚组分析。

在英国，NICE建议吗啡作为口服药物治疗患者的首选阿片类药物。吗啡与羟考酮相比，在患者疼痛强度和不良反应方面无明显差异。

经皮阿片类药物(芬太尼或丁丙诺啡)所引起的便秘可能较吗啡和羟考酮少。在阿片类药物初始滴定后镇痛不佳或镇痛治疗失败时，应当听取专家的意见。

爆发性疼痛的治疗效果不令人满意。这是因为这种疼痛常常与运动相关，一般在5分钟内发生，并且半数患者的骨痛会在15分钟内消退。使用药的时序与这种疼痛曲线相吻合是十分具有挑战性的。

一项关于速效芬太尼制剂的meta分析显示其治疗爆发性疼痛的效果优于口服吗啡。然而与口服吗啡相比，在用药10分钟和15分钟后的计算需治数(NNT)分别为18和12，这意味着12例接受了速效芬太尼治疗的患者中仅有1例在用药15分钟后得到了吗啡所无法实现的获益。鉴于这些准备需要额外花费，目前的建议仍然是选用即释吗啡作为首选治疗方法，若是治疗失败则选用即释芬太尼制剂。不良反应的鉴定很难进行，因为这些纳入研究的患者已经在规律服用阿片类药物进行基础治疗。便秘是阿片类治疗的常见不良反应，应当在治疗开始时即使用通便治疗。

8 其他药物干预

如抗抑郁药及抗惊厥药等辅助药物可以增强阿片类药物的镇痛作用，同时能够针对神经病理性疼痛机制起作用。在一项2011年发表的系统评价中，研究者们评价了这些药物与阿片类同时用于癌痛治疗时的疗效。神经病理性疼痛患者的疼痛评分有一定程度的下降，但却报告了更多的不良反应。用药4~8天内可看到获益，但其疗效仅止于此。这些结论有很大的局限性，因为此系统评价所包含的研究质量并不高。尽管动物实验表明，加巴喷丁对骨癌痛有重要的镇痛作用，但是没有证据证实这类药物在人体中依然有效。

目前没有证据支持使用类固醇治疗骨癌痛，两项随机对照研究表明类固醇对癌痛治疗没有持续性效果。

利多卡因贴片不能够全身吸收，亦缺乏支持其用于骨癌痛治疗的证据。

9 有哪些更进一步的治疗选择?

一旦初始的治疗开始，临床医生可以选用更进一步的治疗保持患者的躯体功能和生活质量。

(1)放疗

研究显示放疗能够显著减轻疼痛，并且是最有效的特异性治疗骨癌痛的方法。因此确诊骨癌痛的患者应当尽快转诊至临床肿瘤专家处。一项实施良好的系统回顾比较了单次放疗与多次放疗，发现这些治疗方法之间无明显差异。两种治疗方法都能够使60%的患者疼痛得到显著改善(NNT为2.8)。在这一组中，无痛的患者大约为25%。这意味着单剂量放疗是有效的，同时对于非常虚弱的患者而言亦并非很大的负担。

在一项实施良好的有850例患者参与的随机对照试验中，大部分患者对初始放疗反应良好但随后疼痛复发。其中28%的患者在重复放疗2个月后经历了进一步的整体疼痛改善。这与生活质量的提高有相关性。

(2)放射性同位素

转诊至肿瘤科也为患者提供了接受激素治疗、化疗以及放射性同位素治疗的机会。一些主要来源于前列腺癌的研究表明，放射性同位素可以在不增加镇痛药物使用的前提下提供超过1~6个月的疼痛全面缓解，但是严重的不良反应(白细胞减少和血小板减少症)十分常见。

(3)双膦酸盐

双膦酸盐，如帕米膦酸二钠和唑来膦酸盐可以减少骨转移患者的骨痛以及骨相关事件。它们通过抑制破骨细胞的功能来发挥作用。在全球范围内，它们都被用于减少乳腺癌、前列腺癌及多发性骨髓瘤患者的骨相关事件及骨痛。在英国，NICE仅推荐在乳腺癌骨癌痛的早期使用双膦酸盐。NICE认为双膦酸盐可以在已接受姑息性治疗和放疗的肺癌和前列腺癌患者中使用。几项实施良好的随机对照试验显示，使用双膦酸盐的乳腺癌患者疼痛评分持续下降，下降时间长达数年，尽管使用双膦酸盐的前列腺癌患者的疼痛评分随时间而升高，但这些研究仍显示双膦酸盐的疗效与安慰剂相比有明显差异。在一项实施良好的大型随机对照试验中，前列腺癌骨痛的患者被随机分配到两组中，分别接受6 mg的伊班膦酸钠或接受单次8 Gy剂量的放疗。在治疗第四周时整体反应率分别为49%和53%，第12周时其治疗反应率亦无明显差异。这表明双膦酸盐和放疗一样是恰当而有效的治疗手段。

2002年，一项Cochrane系统评价检测了双膦酸盐对骨癌痛的治疗效果，其计算出的NNT在注射后4周为11，在注射后12周为7。这项研究总结出，尽管有证据支持双膦酸盐的使用，但是双膦酸盐不能被当作一线药物来使用，这一点与NICE的观点相一致。但Cochrane系统评价也显示骨髓瘤患者的骨痛可以使用双膦酸盐来缓解。

(4)地诺单抗

地诺单抗是一种新型的特异性RANKL抑制剂。临床试验表明其能够有效减少骨相关事件。一项针对有轻度疼痛的乳腺癌患者的随机对照试验表明，使用地诺单抗的患者与使用双唑来膦酸的患者相比，其发展到中重度疼痛的中位时间较为延长，虽然在研究结束时在使用强阿片类药物镇痛这方面两者无差异。

(5)介入治疗

如果患者在接受阿片镇痛、放射治疗或双膦酸盐治疗后仍有持续性的复杂性骨癌痛，应考虑将其转诊至疼痛专科门诊。有一项随机对照试验提供证据支持置入鞘内设备能够使服用大剂量阿片类药物的难治性疼痛患者的疼痛缓解及增高生存率。

(6)手术

对于全身状态良好的患者而言，预防性手术可以减少骨癌痛。一项随机对照试验显示，下肢长骨的经皮穿刺固定可以有效减轻疼痛。一旦发生病理性骨折，骨科干预能够稳定骨折。

(7)辅助治疗

可以考虑使用辅助疗法，但是至今为止支持辅助疗法的证据较为微弱。一项针对针灸的Cochrane系统评价承认，有一些研究显示针灸对癌痛有一定的治疗作用，但是证据尚不足以支持其作为一种治疗方法。而支持经皮神经电刺激TENS的证据亦不足，但是一项小型的随机对照研究表明，使用TENS治疗的患者与假TENS治疗患者相比，其对于运动性疼痛的口头评分降低。患者可能会喜欢他们能够自行实施的非药物治疗，因此TENS可能是有价值的。

(编译 孙越 审校 于世英)

表1 各项检查用于骨转移的优缺点