德国埃森大学附属医院肿瘤内科Martin Schuler等报告，针对厄洛替尼/吉非替尼获得性耐药、阿法替尼获益后进展的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，阿法替尼联合紫杉醇较单药化疗可延长患者无进展生存期(PFS)、提高客观缓解率(ORR)。(Ann Oncol. 2015年12月8日在线版)

既往研究表明，针对厄洛替尼/吉非替尼治疗失败的NSCLC患者，阿法替尼有效。为了明确阿法替尼联合紫杉醇方案对上述三药获得性耐药患者的疗效是否优于单药化疗，该项Ⅲ期前瞻性研究(LUX-Lung 5)纳入既往接受≥1线化疗、厄洛替尼/吉非替尼耐药(疾病控制≥12周)后续以阿法替尼治疗获益后进展的患者，按照2︰1的比例随机给予阿法替尼(50 mg/d)/紫杉醇(40 mg/d，每周80 mg/m2)治疗或研究者选择的单药化疗。主要研究终点为PFS，其他研究终点包括ORR、总生存期(OS)、安全性及患者报告的疗效。

结果显示，共纳入202例患者，其中阿法替尼联合紫杉醇组134例，单药化疗组68例。阿法替尼联合紫杉醇组和单药化疗组患者的中位PFS分别为5.6个月和2.8个月(HR=0.60，P=0.003)，ORR分别为32.1%和13.2%(P=0.005)，但两组OS未见统计学差异。阿法替尼联合紫杉醇组患者治疗期间总体健康状况/生活质量维持良好。两组患者中位治疗时间分别为133天和51天、3~4级药物相关不良反应发生率分别为48.5%和30.0%。治疗相关不良事件与既往报道一致。

(编译 何圆 审校 尤长宣)

南方医科大学南方医院 尤长宣教授述评：

EGFR-TKI耐药后的治疗策略一直是临床关注的焦点。2014年ESMO上公布的IMPRESS研究结果显示：EGFR基因敏感突变患者一线接受EGFR-TKI吉非替尼治疗进展后，继续延用吉非替尼联合化疗与单纯化疗相比PFS、ORR均未获益。随后，在2015年WCLC上公布了该研究基于生物标志物的分析结果：通过检测血浆T790突变状态，对于T790阳性的患者，吉非替尼联合化疗的PFS为4.6月，而单纯化疗的PFS为5.3月，两组之间无显著差异;而对于T790阴性的患者，吉非替尼联合化疗的PFS为6.7月，显著优于单纯化疗的5.4月。结果提示对于EGFR-TKI耐药后的治疗策略应根据T790突变状态区别对待：对于T790阳性患者，应该选择针对性的三代EGFR-TKI，目前已被美国FDA批准上市的有Tagrisso(Osimertinib，AZD9291)，在进行临床研究的还有CO-1686、HM61713等;而对于T790阴性患者，可以考虑继续延用靶向药物联合化疗或通过检测，明确耐药机制后联合相应的靶向药物(如Met抑制剂等)。LUX-lung 5研究虽然得出阿法替尼联合紫杉醇较单药化疗可延长PFS，提高ORR，但在OS方面并无显著差异，且缺乏生物标志物的分析。因此，该研究对临床实践的价值主要是对T790阴性患者，对于T790阳性患者，由于IMPRESS的生物标志物分析结果和Tagrisso(AZD9291)所进行AURA系列研究中的良好表现，选择三代EGFR-TKI应是最佳策略。