ASH 2015淋巴瘤诊治进展
自2013年《自然》杂志将肿瘤免疫治疗评价为该年度医学领域最大突破以来，免疫治疗在淋巴瘤中的进步明显。在第57届美国血液病学会(American Society of Hematology，简称ASH)年会上，免疫治疗在淋巴瘤领域中大放异彩。
免疫检测点抑制剂大放异彩
免疫检测点(PD1，CTLA-4)阻断是肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要机制，已成为肿瘤治疗的新的有效靶点。针对免疫检测点的治疗已在多种实体瘤中获得较好的结果。由于霍奇金淋巴瘤(HL)多数伴有9p24.1和JAK2基因扩增以及EBV感染，导致肿瘤细胞表面高表达PD-L1。因此，目前免疫检测点阻断在淋巴瘤中的临床试验多集中在HL。
Nivolumab是一种全人源化的抗PD-1抗体，一项针对23例复发难治(R/R)cHL患者的Ⅰ期研究(CA209-039)显示其耐受性良好，总有效率(ORR)为87%(Ansell et al， N Engl J Med，2015)。本届ASH会议报道了该组患者的最新随访结果(摘要号583)。本研究中患者分别在第1周和第4周接受Nivolumab 3 mg/kg，此后每两周给药直至两年。20例患者有效(14例PR，6例CR)，15例用药后16周内缓解，5例后续接受自体造血干细胞移植(ASCT)。没有接受干细胞移植的患者中，7例缓解时间超过1年。1例患者达到CR后1年内复发，再次接受Nivolumab治疗仍获CR。中位随访86周，10例患者长期缓解。
Pembrolizumab是另外一个全人源化的抗PD1抗体。一项Ⅰb期研究评价了该药在Brentuximab Vedotin(BV)治疗失败后cHL中的作用(摘要号584)。该研究中有31例cHL患者。68%的患者已接受至少4线方案治疗，71%为ASCT后复发，100%对BV耐药或复发。Pembrolizumab用法为：10 mg/kg，每两周用药直至两年，或病情进展，或不能耐受。最常见的不良反应包括甲状腺功能减低(16%)，腹泻(13%)，恶心(13%)和肺炎(10%)。ORR为65%(5例CR，15例PR，7例SD)。中位随访9.7个月，中位疗效持续时间(DOR)未达到。
Ipilimumab也是一种抗PD-1抗体。来自ECOG的一项Ⅰ期研究探讨了Ipilimumab联合BV在R/R HL中的作用(摘要号585)。19例患者入组，其中4例曾接受BV治疗，8例移植后复发。BV每三周用药共16次，Ipilimumab每三周用药共4次。6例患者在剂量1组：BV 1.8 mg/kg，Ipilimumab 1 mg/kg。7例在剂量2组：BV 1.8 mg/kg，Ipilimumab 3 mg/kg。未见剂量限制性毒性。最常见的不良事件包括腹泻，皮疹和外周神经毒性。剂量1组发生1例3级输液反应。剂量2组的3级不良事件包括皮疹、呕吐和外周神经毒性，4级不良事件为血小板减少。12例患者可评价疗效，ORR为67%，CR率为42%。
CAR T细胞相关研究的前景喜人
淋巴瘤免疫治疗中另一个重要突破是嵌合抗原受体(CAR)T细胞。关于CAR T细胞输注前如何去除淋巴细胞的预处理方案目前尚无确切结论，国际上比较认可氟达拉滨(Flu)联合环磷酰胺(Cy)的方案。在本届ASH会议上，来自华盛顿大学的研究进一步证实该组合在促进CAR T细胞体内增殖及改善临床疗效方面的优异性(摘要号184)。
该研究中28例R/R CD19阳性非霍奇金淋巴瘤患者接受治疗，CAR T细胞在体外培养后的CD8阳性与CD4阳性细胞比例为1︰1，输注细胞数量分2×105/kg、2×106/kg和2×107/kg三个组。患者在接受去除淋巴细胞化疗后48~96小时输注细胞。
去除淋巴细胞方案为：Cy 60 mg/kg +/- Vp-16;或Cy 60 mg/kg + Flu 25 mg/m2，qd d3~5(Flu/Cy)。12例患者接受Cy为基础(无Flu)方案去除淋巴细胞，50%的患者观察到CAR T细胞体内扩增及临床疗效。其中1例CR(DLBCL)，5例PR(2例FL，2例DLBCL，1例MCL)。
16例患者接受Flu/Cy方案去除淋巴细胞，ORR为67%，其中5例CR(3例DLBCL，2例FL)，3例PR(DLBCL)。Flu/Cy组的CAR T细胞体内峰值高于Cy组。CD8阳性CAR T细胞：31.9细胞/ml vs 0.55细胞/ml(P=0.009)。CD4阳性CAR T细胞：16.5细胞/ml vs 0.31细胞/ml(P=0.007)。并且Flu/Cy组CAR T细胞存活时间比Cy组更长。
一项使用CTL019疗法的Ⅱa期研究评估了26例患者(15例DLBCL，11例FL)。结果显示，接受CTL019治疗3个月时，R/R DLBCL组的ORR为47%(7/15例)，FL组的为73%(8/11例)。治疗3个月获PR的DLBCL患者中，有3例在治疗6个月时转为CR，1例在治疗6个月时进展。治疗3个月获PR的FL患者中，有3例在治疗6个月时转为CR，1例在治疗9个月时仍维持PR，但在12个月时进展。DLBCL组患者的中位无进展生存期(PFS)为3.0个月，FL患者组的为11.9个月。
该研究中有4例患者发生3级或以上细胞因子释放综合征(CRS)。有患者出现低血压和呼吸困难。2例患者发生神经系统毒性，包括1例1级谵妄(神志不清)和1例可能相关的5级肝性脑病。
由于BV治疗CD30阳性淋巴瘤的疗效好，提示CD30可以作为CAR T细胞治疗的一个理想靶点。来自贝勒医学院的初步研究证实，抗CD30 CAR T可能是未来CD30阳性淋巴瘤的一项选择(摘要号185)。
9例患者(7例HL，2例ALCL)被纳入研究，其中8例患者既往接受BV治疗后进展或复发。所有患者均未接受预处理化疗。2例患者的输注细胞数量为2×107/m2，2例的为1×108/m2，5例的为2×108/m2。所有患者未发生细胞输注相关不良事件，无CRS发生。输注1周后患者体内CAR T细胞达峰值，但4周后消失。6周后评效1例达到CR，1例PR，4例SD，3例PD。研究者将进一步探讨抗CD30 CAR T在高危患者复发后ASCT后的作用。
MCL的治疗如何选择
当前ASCT仍然是治疗多种淋巴瘤的重要方法。对于复发DLBCL和FL依然是重要的治疗选择。ASCT还可作为较年轻或适宜移植的MCL患者的一线选择。MCL患者，经硼替佐米、来那度胺和Ibrutinib等药物治疗后，其5年生存率明显改善。约20%的MCL患者呈现为惰性病程，常有类白血病反应，如白细胞增多、脾大，在患者接受治疗之前，这些症状会持续几个月，甚至几年。母细胞型或侵袭性非母细胞亚型的MCL需立即给予更积极的治疗。
小结
目前，惰性淋巴瘤和CLL的治疗策略是将常规化疗转向最小或较小强度。我们可能会单一使用新型靶向药物，或将其与标准的利妥昔单抗/化疗联合使用。目前如何应用这些新药的障碍是缺少大型随机试验来，以决定选择哪些患者将临床试验做得最好?如何减少治疗费用?对于个体或社会而言，目前新药的治疗成本是难以承担的。
我们有理由相信淋巴瘤免疫治疗时代正在到来。未来淋巴瘤的治疗模式会可能会因此而发生巨大变化，以细胞毒药物为基础的化疗将面临巨大挑战，免疫治疗可能贯穿淋巴瘤的整个治疗过程。
