澳大利亚乳腺癌研究中心的Arlene Chan等报告的一项研究显示，对HER2阳性的女性乳腺癌患者而言，在化疗和曲妥珠单抗为基础的辅助治疗后给予Neratinib治疗12个月显著提高了2年无侵袭性疾病生存，但需长期随访以证实Neratinib对乳腺癌患者的长期疗效。(Lancet Oncol. 2016年2月10日在线版)

Neratinib是一种靶向HER1、HER2和HER4的不可逆酪氨酸酶抑制剂，对HER2阳性转移性乳腺癌有临床疗效。本试验旨在研究HER2阳性早期乳腺癌在曲妥珠单抗为基础的辅助治疗后应用12个月Neratinib的有效性和安全性。

此项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究在欧洲、亚洲、澳大利亚、新西兰、北美和南美的495个中心进行。入组标准为：年龄≥18岁(在日本为≥20岁);Ⅰ~Ⅲ期HER2阳性乳腺癌;已完成新辅助和辅助曲妥珠单抗治疗至随机分组至多2年。入组标准于2010年2月25日进行了修订，入组了Ⅱ~Ⅲ期HER2阳性完成曲妥珠单抗治疗至随机分组至多1年的乳腺癌患者。患者按照1︰1的比例被随机分配至口服Neratinib组(240 mg qd)或相应的安慰剂组。

随机序列依据激素受体状态[激素受体阳性(雌激素和/或孕激素受体阳性) vs 激素受体阴性(雌激素、孕激素均阴性)]，淋巴结转移(0个、1~3个或4个以上)和曲妥珠单抗辅助治疗方案(化疗后序贯 vs 与化疗同时)进行区段分层产生，之后通过语音交互和网络应答系统集中完成。患者、研究者和试验发起者均对治疗分组不知情。按照最初的试验设计，主要研究终点为随机分组2年后的无侵袭性疾病生存。该试验在网站注册，注册编码为NCT00878709。

2009年7月9日~2011年10月24日，入组2840例女性接受Neratinib(1420例)或安慰剂(1420例)治疗。中位随访时间Neratinib组为24个月(四分位间距为20~25个月)，安慰剂组也为24个月(四分位间距为22~25个月)。随访2年时，无侵袭性疾病生存事件在Neratinib组为70例，在安慰剂组为109例(分层风险比为0.67，95%CI 0.50~0.91;P=0.0091)。2年无侵袭性疾病生存率在Neratinib组为93.9%(95%CI 92.4%~95.2%)，在安慰剂组为91.6%(95%CI 90.0%~93.0%)。

Neratinib组最常见的3~4级不良反应为腹泻(3级561例，4级1例;安慰剂组3级23例)，呕吐(3级47例;安慰剂组5例)，恶心(3级26例;安慰剂组2例)。QT间期延长在Neratinib组为49例(3%)，在安慰剂组为93例(7%)，左室射血分数减少(≥2级)在Neratinib组为19例(1%)，在安慰剂组为15例(1%)。

Neratinib组严重不良事件103例(7%)，安慰剂组85例(6%)。研究药物终止后与疾病进展无关的死亡7例(<1%)(Neratinib组4例，安慰剂组3例)。Neratinib组死亡原因包括：原因不详(2例)，第二原发脑肿瘤(1例)和急性髓系白血病(1例);对照组死亡原因包括：脑出血(1例)，心肌梗死(1例)，胃癌(1例)。两组中均未见研究治疗相关的死亡。

(编译 孙婧 审校 桂琳 张频)