美国麻省总医院的Alice T Shaw等报告，Ceritinib对已用或未用ALK抑制剂治疗的ALK基因重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者均有一定疗效。（Lancet. 2016年3月10日在线版）

ALK基因重排的NSCLC患者对克唑替尼等ALK酪氨酸酶抑制剂敏感，但会逐渐产生耐药性，进而发生脑转移。体外实验显示，Ceritinib是一种比克唑替尼更有效的ALK抑制剂，可通过血脑屏障，对克唑替尼抵抗的患者仍有疗效。

ASCEND-1是一项开放的Ⅰ期研究，自欧洲、北美、亚太地区11个城市20个医院或肿瘤中心纳入≥18岁的发生ALK基因重排及局部进展或转移的NSCLC患者，这些患者无有效的标准治疗方法或接受标准治疗后仍进展，有至少一个可测量的病灶，旨在明确Ceritinib对已用和未用ALK抑制剂治疗的、存在ALK基因重排的NSCLC患者的作用。主要研究终点已在此前的研究中确定。

该研究中所有ALK基因重排的NSCLC患者在剂量递增期和激增期均口服Ceritinib（750 mg/d）。次要研究终点包括口服Ceritinib（至少750 mg/d）患者的总缓解人数、缓解时间和无进展生存期。探索性分析包括一项针对未经治疗或局部治疗的脑转移患者颅内活性进行的回顾性研究。在至少服用1次剂量Ceritinib的患者中评估药物的安全性。

2011年1月24日至2013年7月31日，研究共纳入255例至少服用1次Ceritinib（750 mg/d）的患者，其中246例为ALK基因重排的NSCLC患者。

结果显示，截至2014年4月4日，中位随访时间为11.1个月（四分位间距：6.7~15.2个月），147例（60%）患者的治疗不连续，98例（40%）患者进展。在83例未用ALK抑制剂治疗过的ALK基因重排的NSCLC患者中，总缓解人数为60例，总缓解率为72%（95%CI 61%~82%）；在163例ALK抑制剂治疗过的ALK基因重排的NSCLC患者中，总缓解人数为92例，总缓解率为56%（95%CI 49%~64%）。

未用ALK抑制剂治疗过和ALK抑制剂治疗过患者的中位缓解时间分别为17.0个月（95%CI 11.3个月至未评估到）和8.3个月（95%CI 6.8~9.7个月），中位无进展生存期分别为18.4个月（95%CI 11.1个月至未评估到）和6.9个月（95%CI 5.6~8.7个月）。

研究中有94例回顾性地经MRI或CT确诊的脑转移患者，其中19例未用ALK抑制剂治疗过的ALK基因重排的NSCLC患者中有15例（79%，95%CI 54%~94%）患者的颅内病灶得到控制，75例已用ALK抑制剂治疗过的ALK基因重排的NSCLC患者中有49例（65%，95%CI 54%~76%）患者的颅内病灶得到控制。94例患者中11例有可测量的脑部病灶，但未接受放疗，其中6例颅内病灶获得部分缓解。

在246例患者中有117例（48%）发生严重不良反应，最常见的3~4级实验室异常为丙氨酸转氨酶升高（73例，30%）和天冬氨酸转氨酶升高（25例，10%）。最常见的3~4级非实验室不良事件为腹泻和恶心，两组均有15例（6%）患者发生。研究中发生2例药物治疗相关死亡，其中1例死于间质性肺炎，1例死于感染和缺血性肝炎引起的多器官衰竭。

该研究报道了Ceritinib持续的全身作用，观察了药物的颅内活性，支持ALK基因重排的NSCLC患者使用Ceritinib，甚至替代克唑替尼。目前一项Ⅱ期临床研究正在进行中，以进一步确证Ceritinib对伴有脑或软脑膜转移的ALK基因重排NSCLC患者的疗效。 （编译 杨晖 审校 卢铀）