加州大学戴维斯分校生物化学与分子生物学系的Chen Hongwu等报告，通过小分子化合物抑制核受体蛋白ROR-γ，可降低去势抵抗型前列腺癌患者的雄激素受体（AR）水平，并能抑制肿瘤生长。（Nat Med. 2016年3月28日在线版）

这一新方法并非直接定位于AR受体，而是抑制编码AR蛋白质的基因。降低前列腺癌患者的AR水平不仅可以解决治疗耐药问题，甚至对当前治疗有辅助作用。

Chen表示：“这是一个新靶点，也是一个治疗前列腺癌的全新方法，这一策略主要针对问题的根本原因—AR基因及蛋白过表达”。

绝大多数前列腺癌中AR基因活跃表达可促进肿瘤的生长及转移。虽然抗雄激素治疗可以减缓甚至暂停前列腺癌的进展，但是常常出现的基因突变会导致治疗耐药。

抑制ROR-γ蛋白则可以尽量避免这种耐药的产生。由于ROR-γ为AR基因表达的必需蛋白，抑制ROR-γ可明显降低肿瘤细胞中AR蛋白的表达水平。ROR-γ抑制剂剂通过抑制AR蛋白合成可能会改善耐药情况。

本研究的合作者、泌尿外科主任Christopher P. Evans认为：“现有的治疗方法在本质上既阻断AR蛋白活化又抑制调节AR活化基因的生成。然而随着AR基因发生了突变、扩增及剪接，患者对现有药物表现为耐药。ROR-γ抑制这一机制，进而阻断了AR基因及其剪接体的真实表达”。

为了阐明ROR-γ与AR基因的关系，Chen等在细胞株和小鼠荷瘤模型中研究了一些ROR-γ抑制剂。在每种模型中，抑制ROR-γ都会降低AR基因的表达、降低AR蛋白的水平及抑制肿瘤生长。这些抑制剂具有更广泛的有效性，它能够抑制一些变异型AR基因，例如在晚期前列腺癌治疗过程中，抑制与产生恩杂鲁胺及阿比特龙耐药相关的AR-V7基因。

Evans认为：“阻断ROR-γ可使去势耐药的前列腺癌患者对药物再次敏感，从而直接抑制AR信号通路，例如恩杂鲁胺。而联合用药可能会非常有效”。

除了降低AR蛋白表达水平，抑制ROR-γ还能够降低一些已知致癌基因的表达率。

该研究第一作者Wang Junjian认为：“ROR-γ非常值得关注，因为它能够降低导致前列腺癌发生的ERG基因和MYC基因的表达水平”。

ROR-γ蛋白在早期肿瘤研究中曾被忽视，它常被作为治疗自身免疫性疾病的靶点。因此现已研制出大量的ROR-γ抑制剂，这些药物可被重新用来治疗前列腺癌以及可能有效的一些其他癌症。

Chen提到：在类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病及其他自身免疫性疾病中，ROR-γ作为靶点已被广泛研究，一些口服药物的安全性在早期临床试验中已获认可，这些药物在晚期前列腺癌治疗中将会发挥巨大作用。 

（编译 刘中正 审校 谢晓冬）