一项Ⅰ期临床研究显示，抗癌药物BGB-283能靶向RAF家族蛋白，对携带BRAF、KRAS和NRAS基因突变的一系列癌症均有临床活性，且安全性好，不易发生耐药。（自2016年美国癌症研究协会年会）

“在包括黑色素瘤、甲状腺癌和大肠癌在内的许多类型的癌症中，BRAF基因突变都能够促进癌细胞的增殖和生存，”澳大利亚皇家墨尔本医院的肿瘤医生Jayesh Desai表示，“在黑色素瘤中，BRAF主要以V600E突变为主，针对BRAF V600E突变蛋白的特异性抑制剂已被批准用于有BRAF V600E基因突变的黑色素瘤患者的治疗”。

研究细节

Desai介绍：与目前批准的BRAF V600E抑制剂相比，BGB-283的作用方式有所不同，它可以抑制所有RAF家族蛋白和BRAF V600E突变蛋白的活性。鉴于对其作用方式的了解，研究者假设BGB-283可能对不携带BRAF V600E突变的癌症也具有抗肿瘤活性，又因为RAS突变是通过BRAF基因家族蛋白来发挥作用的，他们推测BGB-283可能对RAS突变的癌症同样有抗肿瘤活性。

截至2015年10月31日，Desai等已经登记入组31例携带BRAF、KRAS或NRAS基因突变的不同类型癌症患者，其中29例的疗效可被评价。结果显示：3例获得经证实的部分缓解，分别为携带BRAF V600E突变的黑色素瘤患者、携带KRAS基因突变的子宫内膜癌患者和携带BRAF V600E突变的甲状腺瘤患者；1例获得未经证实的部分缓解，为携带KRAS基因突变的非小细胞肺癌患者；14例病情稳定。截至数据分析时，所有获得部分缓解患者的生存期均超过了200天，其中子宫内膜癌患者的生存期达到411天且无进展生存期达455天。

此外，该项Ⅰ期临床试验采用剂量递增的方法进行研究，患者被分配至BGB-283的7个剂量组，口服剂量范围为5~60 mg/d。最终确定BGB-283的最大耐受剂量为每日一次40 mg。剂量限制性毒性为血小板减少症。最常见的1级和2级不良反应为乏力、厌食、便秘、血小板减少、恶心、呕吐、皮炎和痤疮，3级和4级不良反应包括血小板减少、乏力和肝功能障碍。

研究意义

“这些结果非常令人鼓舞，尤其是看到BGB-283对RAS突变癌症具有抗肿瘤活性，这是一项具有挑战性的治疗。”Desai表示，“不过，我们需要在更大的患者群体中进一步确认该结果。”

据美国国家癌症研究所的数据显示，30%以上的人类癌症，包括胰腺癌、肺癌和大肠癌，都是由RAS基因突变驱动的。但到目前为止，研究人员一直没有有效的治疗方法去抑制RAS突变蛋白。

Desai强调：人们需要更好地了解RAS突变癌症的生物学特性，因为越来越多的证据表明，它们并不都是一样的，对不同的RAS突变和不同的癌症类型，调节癌细胞增殖能力和生存能力的信号通路都是不同的。这极大地影响了BGB-283在临床中的应用，因为医生们可能需要了解每例患者的肿瘤生物学特性，然后才能决定BGB-283是否是合适的治疗方案。

（编译 张静静 审校 马胜林）