北京大学肿瘤医院  郭军

近年来，黑色素瘤的临床治疗方面取得了数次突破性进展，黑色素瘤已经成为所有恶性肿瘤当中治疗模式变化最快的恶性肿瘤。晚期黑色素瘤患者的1年生存率从上世纪90年代的25%~35%延长到了如今的75%，个体化靶向治疗和免疫治疗是其中最关键的突破点。如何进行个体化治疗并寻找那些最能获益的患者是重中之重。

个体化靶向治疗

对细胞信号传导研究的进一步深入，为抗肿瘤治疗提供了从分子水平上干预这些信号传导通路的可能。研究发现黑色素瘤细胞主要存在BRAF、NRAS和CKIT等基因变异，我国的突变率分别为25%、7.2%和17%。个体化靶向治疗中，对于BRAF V600突变的患者推荐BRAF V600抑制剂单药或者BARF V600抑制剂联合MEK抑制剂；对于CKIT突变的患者，一般推荐CKIT抑制剂；对于NRAS突变的患者，没有特异的抑制剂，一般用位于NRAS下游的MEK抑制剂来治疗，但疗效欠佳。针对其他靶标（CDK、mTOR等）的治疗都在临床研究当中。今年在黑色素瘤学术领域有所突破，总结为如下方面。

NRAS突变患者：有待寻找更有效的抑制剂

目前没有特异的NRAS抑制剂，以往Ⅱ期临床研究显示MEK抑制剂（MEKi）对于这部分晚期黑色素瘤患者的有效率为20%左右。Reinhard Dummer教授发起了一项专门针对NRASQ61突变患者的Ⅲ期临床研究（NEMO研究），对初治或者免疫治疗进展的患者给予MEKi（Binimetinib）或者达卡巴嗪标准化疗，患者的中位PFS分别为2.8个月和1.5个月，有效率分别为15%和7%，总的疾病控制率分别为58%和25%，既往接受过免疫治疗的患者使用Binimetinib的中位PFS反而更长，达5.5个月。

CKIT突变患者：新型的CKIT抑制剂达沙替尼无突破

既往已证实伊马替尼或者舒尼替尼对于CKIT突变的黑色素瘤患者有效，但由于黑色素瘤的CKIT突变位点多变，总体疗效不如BRAF突变的患者。今年Kevin教授公布了E2607研究结果。这是使用另一个CKIT抑制剂达沙替尼治疗CKIT突变患者的Ⅱ期临床研究，全组有效率为18%，11号或者13号外显子突变患者的有效率为20%，并未明显超越伊马替尼。

BRAF突变患者：合并CDK通路异常的患者疗效较差

目前BRAF突变的患者一般推荐BRAF抑制剂或者BRAF抑制剂联合MEK抑制剂。COMBI-d研究是一项Ⅲ期临床研究，其结果显示BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗BRAF突变的患者优于BRAF抑制剂单药，使1年生存率从50%左右延长到75%。

Keith T. Flaherty教授进一步对这些患者的基因状态进行了分析，研究结果显示同时伴有CDK通路异常，如CDKN2A基因突变或者缺失的患者接受联合治疗的PFS和OS都明显缩短，结论提示对于这部分患者联合CDK抑制剂可能提高疗效。另外其他可能获益的临床指标为LDH正常的或者转移部位少于三处的患者1年、2年和3年生存率均提升一倍。

CDK通路异常的患者：期待CDK抑制剂的临床研究结果

肢端黑色素瘤是亚洲黑色素瘤的一种主要亚型，占50%左右，而在白种人中相对罕见。在2016年ASCO年会上发表了一项关于肢端黑色素瘤CDK通路异常的基础研究结果。来自北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科的这项研究首次发现CDK通路可能是未来肢端黑色瘤一个重要的治疗靶点，在428多例肢端黑色素瘤患者的标本中，几乎有80%的患者存在着非常高的CDK通路上基因的异常。该研究入选本届ASCO会议的壁报讨论，由来自美国得克萨斯大学的Michael A.Davies教授进行点评。Davies教授对这项研究给予了高度肯定，他认为：“CDK通路可能是亚洲肢端黑色素瘤的一个潜在治疗靶点，是转化医学研究的又一重大发现，肢端黑色素瘤患者有可能真正进入个体化靶向治疗的时代。”

免疫治疗

PD-1单抗无疑是这两年来各大实体肿瘤中的明星药物，黑色素瘤是所有实体瘤中对免疫治疗最为敏感、疗效也最好的疾病。也在今年，黑色素瘤率先公布了漂亮的2年和3年生存数据。

Pembrolizumab：中国区临床研究于2016年7月开始

Pembrolizumab是目前入组黑色素瘤患者最多的一个药物，最为经典的研究为Keynote 001研究。该研究的远期生存数据也在今年的ASCO会议上公布，共纳入了655例进展期黑色素瘤患者，其中75%接受过既往治疗。

研究结果显示，进展期黑色素瘤患者可获得长期生存获益，3年总生存率达到约40%；完全缓解（CR）率达15%，中位OS为24.4个月。初治患者3年总生存率略高于复治患者，分别为45%和41%。Pembrolizumab的中位治疗时间为11.3个月。9%的患者在治疗达到CR后停药，97%的患者疗效持续。在不良反应方面，Pembrolizumab的耐受性良好，最常见的不良反应为乏力（40%）、瘙痒（28%）和皮疹（23%），仅有8%的患者因不良反应停药。

Pembrolizumab的3年生存率达40%，中位OS为23.8个月。目前，Pembrolizumab在国内的临床研究将于2016年7月初启动，预计招募二线治疗的晚期黑色素瘤患者60例，全国有8家中心参与。

Nivolumab

Nivolumab是首个获得黑色素瘤适应证的PD-1单抗药物，并率先于2014年7月在日本上市。关于该药物最为瞩目的临床研究还是Checkmate 067研究。该研究证实了Nivolumab单药优于Ipillimumab单药（目前唯一上市的CTLA-4单抗，2011年批准治疗黑色素瘤），更有意思的是发现Nivolumab联合Ipillimumab后明显提高了有效率、延长了总生存。

2016年Jedd Wolchok教授公布了该研究的最新数据，945例患者随机分Nivolumab+Ipillimumab，Nivolumab+安慰剂以及Ipillimumab+安慰剂组。随访至今，Nivolumab（Nivolumab）联合CTLA-4单抗（Ipillimumab）治疗组患者的中位疗效维持时间尚未达到，Nivolumab单药时间已达22.3个月，Ipillimumab单药组只有14.4个月。

三组患者的中位PFS分别为11.5个月、6.9个月和2.9个月，其中BRAF突变型患者的中位PFS分别为15.5个月、5.6个月和4.0个月，BRAF野生型患者的中位PFS分别为11.3个月、7.1个月和2.8个月，似乎BRAF突变型患者对于免疫治疗的效果略优于BRAF野生型患者。

从该项研究看，联合组的有效率确实优于单药组，但3~4级的免疫相关不良反应高达56.5%，因不良反应停药达38%，这实在令人担忧，那是否有更安全的联合用药组合呢？

更安全的联合治疗方案？

今年公布的Pembrolizumab联合Ipillimumab治疗的剂量探索Ⅰa期临床研究，发现2 mg/kg Q3w+ 1 mg/kg Q3w的剂量组的3/4级不良反应发生率为25%，因不良反应停药比例为19%，初步研究结果显示安全性要优于其他组合，且总体有效率为57%，包括完全缓解为10%，81%的患者肿瘤缩小，平均缩小为55%，疗效似乎与肿瘤PD-L1表达与否无关。

PD-1单抗：是否通吃所有黑色素瘤亚型？

PD-1虽然在晚期的皮肤黑色素瘤中取得了显著的成绩，但对于葡萄膜黑色素瘤，其疗效还值得探讨。今年美国的一项多中心回顾性分析显示，PD-1/PD-L1抗体用于晚期眼葡萄膜黑色素瘤的疗效仅为3%，中位PFS为2.7个月。

另一项法国的研究显示，21例眼葡萄膜黑色素瘤患者接受Nivolumab或Pembrolizumab的治疗，未观察到任何客观疗效。在靶向治疗方面，一项Akt抑制剂±Mek抑制剂的研究显示，加或不加Mek抑制剂对疗效改善不无作用。并且总共入组的40例患者中只有2例获得PR，研究就此终止。据此，晚期葡萄膜黑色素瘤的治疗依然举步维艰，还需要大量探索性的研究改善患者的生存。

PD-1单抗：在中国是否水土不服？

我国黑色素瘤大约20%~25%均为来源于黏膜，比如鼻腔、消化道、外阴生殖器等位置。而这种黑色素瘤在白种人只占到1%，那对于黏膜黑色素瘤来说PD-1单抗是否有效呢？今年公布了六项免疫治疗研究中黏膜黑色素瘤患者接受PD-1单抗的疗效分析结果，包括CA209-003、CA209-038、Checkmate 069、Checkmate 037、Checkmate 066和Checkmate 067研究。

其中接受Nivolumab单药、Nivolumab+Ipillimumab、Ipillimumab单药的黏膜黑色素瘤患者分别为86，35和36人，与皮肤黑色素瘤患者相比，疗效均减半。因此对于中国的黏膜黑色素瘤患者来说，这无疑是晴天霹雳，寻找更有效的治疗方法仍然迫在眉睫。

PD-1单抗与其他药物的
联合治疗

今年还公布了PD-1单抗联合抗血管生成药物、TVEC（溶瘤病毒）和BRAF抑制剂+MEK抑制剂等的早期临床研究，有效率显示均为50%~60%，这些新型的联合治疗方式提供了新的思路和未来发展方向，有待于深入研究。

前景

总体而言，个体化靶向治疗和免疫治疗是晚期黑色素瘤治疗的重要手段。目前认为，个体化靶向治疗能获得早期疾病迅速缓解，后续跟进免疫治疗不失为合理选择。以免疫靶向药物PD-1单抗Pembrolizumab为代表的免疫治疗改变了包括黑色素瘤在内的多种实体瘤的预后，是最近国际研究的焦点；联合治疗是肿瘤治疗未来的发展方向，包括多种免疫药物的联合、免疫治疗与靶向治疗的联合、多种靶向药物的联合、免疫治疗与其他药物的联合。