编者按：膀胱癌是人类常见的恶性肿瘤之一。膀胱癌根治术曾是治疗肌层浸润性膀胱癌的首选治疗方法，保留膀胱的治疗目前也经过了一系列临床试验的论证，其效果亦逐渐得到认可。虽然相关研究正在逐步确立保留膀胱综合疗法的地位，但对两种方法的争论从未间断。近期，《JAMA Oncol》（2016年5月5日在线版）杂志就上述问题刊发了两篇社论，有助于同道进一步明确两种策略的优劣。

根治性膀胱切除术与多学科综合治疗“对于肌层浸润性膀胱癌患者而言，是否应该将根治性膀胱切除术作为保留膀胱三联综合疗法的替代疗法？——不应该”

加拿大英属哥伦比亚大学Vancouver前列腺中心的Edmund Charles Paul Chedg等认为：膀胱切除术不应作为三联综合疗法的替代疗法，而应该作为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的金标准疗法。

各大指南对根治术的具体推荐

欧洲泌尿协会指南中，根治性膀胱切除术（RC）用于治疗T2~T4aN0M0期和高风险非肌层浸润性膀胱癌的推荐评级为A级。A级的评级依据是，纳入了至少1项随机对照临床试验，并且试验质量和一致性均良好。另一方面，保留膀胱的多联疗法则只应作为部分pT2N0M0期肿瘤的替代方案，不能被认定为标准疗法。欧洲肿瘤内科学会指南对根治性膀胱切除术的推荐等级与此类似，但进一步将淋巴结清扫归入MIBC的标准疗法，美国国家癌症综合网络（NCCN）指南的做法也与此相同。

根治术 vs 三联综合疗法

有大量公开文献能够提供RC治疗MIBC的有效性证据。以将近10年前发布的一批文献规模最大、成熟度最高，其中一项研究的数据库中包含回顾性和前瞻性病例共计888例患者，接受了开腹RC和盆腔淋巴结清扫术，各期膀胱癌特异性生存率平均值为66%（±2%）。pT2N0期及以下的肿瘤患者的10年生存率平均值被进一步提高至78%（±4%）。一项近期的国际性研究对742例接受机器人辅助RC患者的长期结局进行了分析，表明各期癌症患者的5年特异性生存率均值为75%。

三联综合疗法（TMT）的公开文献则相对较少，并且TMT的患者受众与前者不在一个水平。患者队列较小，并且患者选择也可能存在偏倚。TMT患者的疾病负荷有偏低的可能，但接受RC的患者也有年龄较低和身体情况较好的可能。另外，关于TMT最权威的报告均来源于前瞻性临床试验，因此生存结局总体上也有偏好的倾向。比较各疗法的结局时还有一个混杂因素需要考虑：即，TMT仅依据临床分期（通常会低估疾病负荷），而RC则考虑了病理分期。

一项前瞻性随机临床试验中，采用TMT治疗MIBC最有经验的治疗中心所能达到的各期疾病5年特异性生存率仅为64%；T2期则稍高，达74%。由此进一步增加了该疗法生存率不佳的证据，接受TMT治疗的患者中近1/3可能最终还是需要接受膀胱切除术才能根治膀胱癌。医生应该谨慎地告知患者，TMT治疗失败后行膀胱切除术在技术上困难重重，并且并发症较多。大部分外科医生在患者放疗失败后不愿意重建新膀胱。另一方面，针对选择合理的患者，可以说几乎没有文献支持“TMT后膀胱功能水平较差”这一偏见。

两种策略对生活质量的影响

TMT的诸多推定目的之一在于能够保留膀胱，避免切除膀胱后潜在的病症以及对生活质量（QoL）的负面影响。有报告称，接受RC的患者至多有66%将出现2~5级的围术期并发症。涉及TMT的系统综述表明，治疗部位的急性不良反应发生率为10%~36%，迟发不良反应的发生率为39%，因此TMT在这方面优于RC。但一项就膀胱切除术对QoL影响的分析显示，接受开腹RC或机器人辅助RC行回肠代膀胱术或新膀胱重建术的患者中，术前和术后的QoL评分并无统计学上的显著性差异。近期的一篇系统综述报告称，目前并没有充分稳健的数据可用于全面比较TMT和RC对QoL结局的影响。因此似乎可以认为，RC除了有较高的并发症发生率之外，并没有关键证据证明TMT术后患者的QoL优于RC术后的QoL。

根治术是否更有优势？

RC的成功实施不仅仅是膀胱的安全切除。如果RC经过了切实的优化设计，则在TMT与RC的比较中，结果可能会更支持后者。泌尿科医生对于指南的遵从情况谈不上好，那么如果在这方面抓紧落实，则有利于RC患者结局的改善。虽然新辅助化疗成为标准疗法已经10年有余，但学界也一直在探讨其优点，而所有在适应证范围内的MIBC患者均应接受新辅助化疗。实际上，所有回顾性的证据均表明，RC术后扩大盆腔淋巴结清扫术相较于标准淋巴结清扫或局限性淋巴结清扫可进一步改善生存。在之后几年中，将有两项前瞻性随机临床试验着力于建立淋巴结清扫最佳范围的具体指南，但在当前的过渡时期内，扩大淋巴结清扫仍是RC的关键步骤。此外，将医疗集中化，保证RC由高就诊量的医院中大手术量的医生来实施可进一步改善结局。

根治术目前仍是金标准

理想情况下，一项设计良好的多中心、充分随机分组的临床试验对TMT与RC联合新辅助化疗后扩大盆腔淋巴结清扫进行比较后，能够得出哪种疗法更佳的结论。但SPARE试验的研究者未能募集足够的受试者进行研究，因此这一领域中的此类随机临床试验很可能暂无实施条件。在此之前，目前的证据表明，RC是并且仍然是MIBC患者的金标准疗法。

“对于肌层浸润性膀胱癌患者而言，是否应该将根治性膀胱切除术作为保留膀胱三联综合疗法的替代疗法？——应该”

俄勒冈健康与科学大学放疗系TimurMitin表示：根治性膀胱切除术还是大部分肌层浸润性膀胱癌患者的最佳选择。

根据2015年发布的最新证据看来，应将保留膀胱三联综合疗法（TMT）作为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的首选，根治性膀胱切除术（RC）则为不适或不愿接受膀胱保留疗法的备选方案，或为局部复发患者的补救措施。

恶性实体瘤的器官保留疗法

回顾过去40年间临床肿瘤学的巨大进展，有6项临床试验证明：保乳术联合辅助放疗对于局限性乳腺癌患者的总生存改善与乳腺癌根治术并无二致，仅是局部复发率稍高一些，而后者一直都是局限性乳腺癌患者的标准疗法。

一项针对退伍军人的喉癌随机试验显示，放化疗可作为喉癌患者的标准疗法，局部复发患者可将喉切除术作为补救措施。在国家癌症研究所的一项随机试验中，保留四肢队列的患者接受了辅助体外放射治疗后，相比截肢术队列仅有局部复发率稍高的问题，除此之外，截肢术在大部分肢体肉瘤患者中已经无法作为首选疗法，因为总生存并无改善。并非所有的恶性实体瘤临床试验都适用器官保留疗法。仅仅40年前，肛门癌患者都需要接受腹部会阴切除术，并且需要终生结肠造瘘。Nigro则根据28例放化疗治疗后的临床观察结果变更上述治疗方案，现已成为肛门鳞状细胞癌的标准疗法（但根据原发瘤的最初大小不同而有10%~50%的局部复发率），而针对局部复发者仍保留补救性的切除术。

根治术或三联综合疗法后患者的生存

英国针对MIBC患者的随机试验SPARE在2007年被终止，主要原因是招募人数不足，部分原因是患者不愿被随机分入手术组。试验通过纳入的45例随机分组患者数据表明，总生存并无差异，保留膀胱组患者的术后3级和4级不良反应有降低的趋势，保留膀胱治疗后因局部复发而行补救性膀胱切除术的比例为18%。有大量文献表明，膀胱切除术和保留膀胱疗法之间的5年和10年生存率相近，使得NCCN膀胱癌指南委员会在2013年同意将保留膀胱三联综合疗法作为适行膀胱切除术患者的替代疗法。

2015年，意大利的医生开展了一项荟萃分析，比较了29项公开研究中超过3000例保留膀胱疗法治疗后患者的总生存结局与30项临床试验中超过10000例膀胱切除术治疗后患者的总生存结局。结果显示：膀胱切除术与5年总生存率较低相关。

根治性膀胱切除术结局较差的原因何在？根治性膀胱切除术随着患者年龄的增加，患者的术后死亡风险越大。一项大规模SEER数据库分析对美国1984~2004年超过10000例接受根治性膀胱切除术的患者进行了评价。结果显示：60岁以下的患者中，90天死亡率为1%，69~83岁的为6%，89岁以上的则为14%。如果限制较年轻和较健康的患者接受膀胱切除术，则术后死亡率可进一步降低。可以假设：膀胱切除术的结局可能与保留膀胱三联综合疗法的结局一致，也可能更佳。

高分级T1期膀胱癌该怎么治？

保留膀胱与否一直都是争论的核心，不论对于MIBC患者还是高分级T1期（HGT1）膀胱癌患者皆如此。而长期研究显示，保留膀胱的疾病进展率至多为50%，癌症特异性死亡率至多为30%。部分泌尿科专家认为，这些数据正好表明HGT1患者应采取更彻底的直接根治性膀胱切除术，而不该采用仅切除肿瘤，之后进行盆腔内放疗的保留膀胱疗法。在没有随机临床试验的情况下，美国泌尿协会指南建议，将膀胱保留疗法作为HGT1膀胱癌患者的标准疗法，而膀胱切除术作为局部复发者的替代疗法或补救措施。但实际上并没有数据表明HGT1和MIBC患者之间的疗法应该有所不同。

保留膀胱三联综合疗法：事实和传言

最常见的传言是，选择保留膀胱可因放疗引起严重不良反应，影响患者的生活质量。

157例MIBC患者接受了三联综合疗法，中位随访5.4年，仅有7%的患者发生了迟发型3级生殖泌尿道或胃肠道不良反应。没有迟发型4级不良反应，也无治疗相关死亡病例。没有患者因出现治疗相关不良反应而接受膀胱切除。

另一项研究对长期幸存者的生活质量进行了考察，200例患者接受了随访，中位随访6年，并要求其进入尿动力学研究（UDS）并填写生活质量问卷。总体上，按照UDS的标准判断：75%的患者的膀胱功能正常，22%的患者膀胱顺应性降低；但仅有1/3的患者出现了膀胱疼痛症状。22%的患者出现了肠道反应，并在14%的患者中引起了疼痛；36%的男性报告了勃起功能正常，18%的勃起功能略有影响，但不妨碍性交。该研究中男性患者的中位年龄在填写调查问卷时为68岁。

第二个传言是，放化疗后局部复发的患者无法进行膀胱切除。膀胱重建也不是随时可以考虑的，因为有部分肠道接受了放疗，可导致回肠代膀胱术或膀胱重建术不适行。但麻省总医院中将近100例接受了补救性膀胱切除术的患者与其他膀胱癌治疗中心接受膀胱切除术但未接受放疗的患者相比，在围术期的复发率和死亡率方面均极为接近。

MIBC治疗的未来发展

未来，膀胱癌的治疗有美好的前景。目前有几项临床试验（NCT02621151、NCT02560636、NCT02662062）正在各阶段计划中，将测试新的靶向药物和免疫调节药物与放化疗疗法的联合应用，旨在将局部复发率降低30%。

很多临床研究还有更吸引人的结果，比如，可以根据MRE11之类的肿瘤标志物判断患者更适合保留膀胱疗法还是更适合膀胱切除术。

未来肿瘤标志物的检测将会突飞猛进。对放化疗敏感的患者，则给予保留膀胱疗法，根据基因分析结果选择放射剂量、化疗药物和靶向药物，如果患者耐药，则直接采取膀胱摘除手术。

随着文献证据逐渐增加，可以认定，对于MIBC患者而言，保留膀胱三联综合疗法与膀胱切除术的结局相近，也可能更佳。而这部分患者的生活质量均较高。与其他恶性实体瘤相似，局部复发率仍然较高，因此完成了保留膀胱三联综合疗法的患者有必要在随访期间定期进行全面膀胱镜检查。总之，30%的患者会出现局部复发，需要补救性膀胱切除术，局部复发通常在前3年内发现，而补救性膀胱切除术和根治性膀胱切除术的复发率和死亡率均无差异。

（编译 石磊）