吉林省肿瘤医院  张爽  程颖

随着2011年首个免疫检测点抑制剂Ipilimumab获得FDA推荐治疗晚期黑色素瘤，免疫靶向治疗的范围也迅速扩展到包括肺癌、恶性黑色素瘤、肝癌在内的多种晚期实体瘤。短短几内年，除了Ipilimumab，还有Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab上市，为晚期癌症患者带来了希望，成为近年来肿瘤治疗领域最热门的话题。

免疫靶向治疗推进了肺癌治疗的发展

2012年，PD-1抑制剂Nivolumab开启了免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的新时代，成为继靶向治疗后NSCLC治疗领域的新星。CheckMate 017研究头对头比较了Nivolumab和多西他赛治疗经治晚期肺鳞癌的疗效和安全性，Nivolumab治疗显著改善了晚期肺鳞癌患者的中位总生存期（OS：9.2个月 vs 6.0个月，P<0.001）。

2015年3月，FDA扩展批准Nivolumab作为二线药物治疗肺鳞癌。另一项Ⅲ期研究Checkmate 057比较了Nivolumab与多西他赛二线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效。结果显示：Nivolumab单药治疗同样可以改善晚期非鳞NSCLC患者的OS（12.2个月vs 9.4个月，P=0.002），因此Nivolumab的适应证被扩展到非鳞NSCLC。

KEYNOTE-001研究和KEYNOTE-010研究则证实：另一种PD-1抑制剂Pembrolizumab同样适用于NSCLC的二线治疗，尤其是PD-L1高表达的患者。这些重磅级的研究最终奠定了免疫检查点抑制剂在NSCLC二线治疗的地位。

免疫靶向治疗能够改善经治晚期NSCLC患者的OS、无进展生存期（PFS），使患者获得20%左右的ORR，3/4级不良反应的发生率仅10%。鉴于免疫靶向治疗显著持久的疗效和良好的耐受性，免疫靶向治疗在肺癌能否锦上添花？能否在晚期NSCLC一线治疗领域和早期NSCLC的治疗中再创佳绩？

今年ASCO年会上有3项免疫靶向一线治疗NSCLC的研究，包括免疫靶向单药治疗、免疫靶向联合化疗，不同免疫检查点抑制剂联合一线治疗晚期NSCLC的研究和一项免疫靶向治疗新辅助治疗NSCLC的研究，其结果让我们对免疫靶向治疗改变NSCLC的治疗模式充满期待。

免疫靶向药物一线治疗晚期NSCLC值得期待

MEDI4736单药一线治疗晚期NSCLC的Ⅰ期剂量爬坡研究发现：MEDI4736 10 mg/kg q2w一线治疗NSCLC的不良反应易管理；PD-L1高表达患者的ORR达29%，即使是PD-L1低表达的患者，ORR也达11%。

2016年6月16日，默沙东宣布Pembrolizumab单药与化疗对比一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期研究KEYNOTE-024获得PFS和OS的改善，研究被提前终止，并将于近期公布相关结果。免疫检查点抑制剂能否改变现有晚期NSCLC一线治疗的格局，我们拭目以待。

免疫靶向治疗虽然在NSCLC治疗领域成绩斐然，但有效率仍无法与驱动基因指导下的分子靶向治疗匹敌。因此，进一步提高免疫靶向治疗疗效已经成为研究的热点，其中联合其他治疗成为可能的策略之一。

KEYNOTE-021研究是一项多中心、开放标签、随机、Ⅰ/Ⅱ期临床研究，评价了Pembrolizumab联合标准化疗一线治疗无EGFR和ALK突变的、不可切除性或转移性NSCLC的疗效和安全性。研究被分为3组：A组（25例，任意组织学类型）接受Pembrolizumab 2 mg/kg或10 mg/kg联合卡铂/紫杉醇治疗4个周期，然后Pembrolizumab 维持治疗；B组（25例，非鳞癌）接受Pembrolizumab 2 mg/kg或10mg/kg联合卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗治疗4个周期，然后Pembrolizumab＋贝伐珠单抗维持治疗；C组（24例，非鳞癌）接受Pembrolizumab 2 mg/kg或10 mg/kg联合卡铂/培美曲塞治疗4个周期，然后Pembrolizumab＋培美曲塞维持治疗。

研究发现：C组（Pembrolizumab 10 mg /kg）有1例患者发生DLT，为3级表皮坏死，但没有治疗相关死亡事件。三组免疫相关不良反应的发生率分别为16%、38%和29%，ORR分别为52%、48%和71%；A组和C组患者的中位PFS分别10.3个月和10.2个月，B组的中位PFS尚未达到。

由此可见，免疫靶向治疗与标准化疗联合能进一步提高疗效，在PFS和ORR上甚至可以与靶向治疗媲美，但尚需Ⅲ期研究证实。KEYNOTE-189和KEYNOTE-407两项正在进行的Ⅲ期研究分别评价了Pembrolizumab联合培美曲塞/铂类一线治疗肺腺癌和Pembrolizumab联合紫杉醇/铂类一线治疗肺鳞癌的疗效，最终结果将为免疫靶向治疗联合标准化疗作为晚期NSCLC一线治疗提供新的证据。

靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4两条途径的一线治疗

PD-1/PD-L1和CTLA-4是目前研究最多的重要的免疫抑制途径，两条途径分别作用于T细胞活化的不同阶段，两者联合能否进一步提高晚期NSCLC一线治疗的疗效？

Checkmate 012研究是Nivolumab联合Ipilimumab一线治疗晚期NSCLC的Ⅰ期研究。研究根据两药的不同组合方式分为4组。A组（N1＋I1）：Nivolumab（1 mg/kg）＋Ipilimumab（1 mg/kg），每3周一次（31例）。B组（N1 Q2W＋I1 Q6W）：Nivolumab（1 mg/kg）每2周注射一次，Ipilimumab（1 mg/kg）每6周一次（40例）。C组（N3 Q2W＋I1 Q12W）：Nivolumab（3 mg/kg）每2周一次，Ipilimumab（1 mg/kg）每12周一次（38例）。D组（N3 Q2W＋I1 Q6W）：Nivolumab（3 mg/kg）每2周一次，Ipilimumab（1 mg/kg）每6周一次（39例）。

2015年世界肺癌大会（WCLC）上首次报道，发现4种联合方案均有效，ORR分别为13%、25%、39%和31%；在肿瘤PD-L1表达≥1%的患者（77例，占68%）中，A、B、C、D四组方案治疗后的ORR分别为8%、24%、48%和48%。

2016年ASCO年会上公布的最新的研究结果显示：Nivolumab联合Ipilimumab组与Nivolumab单药组比较因治疗相关不良反应而中止治疗的患者无显著性差异（10%），Nivolumab联合Ipilimumab组未见治疗相关死亡事件，3~4级治疗相关不良反应发生率约为30%。

同时研究还发现：PD-L1表达≥50%患者的ORR为92%，PD-L1表达≥25%患者的ORR为78%，PD-L1表达≥1%患者的ORR为57%。该研究提示PD-L1的表达与ORR相关，但是ORR最终能否转为OS获益尚不得而知。已启动的Ⅲ期临床研究CheckMate 227将证实Checkmate 012研究的发现，并回答这一问题。

免疫靶向治疗在NSCLC新辅助治疗中的尝试

除了一线治疗，免疫靶向治疗也深入到NSCLC新辅助治疗领域。2016年ASCO年会上有一项关于Nivolumab新辅助治疗早期可手术切除的NSCLC的研究，探讨了免疫检查点在新辅助治疗中的作用。研究计划纳入16例患者，目前有6例病患者入组。

本次会议只报道了3例患者的结果，2例患者在手术时已有应答，包括1例有8 cm肿瘤的鳞癌患者，Nivolumab新辅助治疗后获得了病理学完全缓解。但是由于研究的样本量太少，免疫靶向治疗在NSCLC新辅助治疗中的作用还需进一步探索。

免疫靶向治疗在SCLC中同样绽放异彩

免疫靶向治疗在NSCLC中异彩纷呈，在SCLC中同样精彩。CA184-041研究初步显示了Ipilimumab治疗广泛期SCLC患者有较好的临床活性。随后，KEYNOTE-028研究观察到，Pembrolizumab在PD-L1阳性的、标准治疗失败的SCLC患者中具有强劲且持久的疗效。

在今年ASCO年会上，针对PD-1和CTLA-4两条免疫抑制途径的药物联合在复发耐药SCLC的治疗上让人眼前一亮。CheckMate 032研究入组既往接受过≥1个含铂方案一线治疗后进展的SCLC患者，评价了Nivolumab联合Ipilimumab治疗的疗效和安全性。

研究被分为三组。Nivolumab-3组：Nivolumab 3 mg/kg，Q2W（98例）；Nivolumab-1＋Ipilimumab-3组：Nivolumab 1 mg/kg，Ipilimumab 3 mg/kg，Q3W（61例）；Nivolumab-3＋Ipilimumab-1组：Nivolumab 3 mg/kg，Ipilimumab 1 mg/kg，Q3W（54例）。

结果显示：三组患者的ORR分别为10%、23%和19%，中位的应答持续时间在Nivolumab-3组尚未达到，在Nivolumab-1＋Ipilimumab组为7.7个月，在Nivolumab-3＋Ipilimumab-1组为4.4个月。

三组患者的中位的OS分别为4.4个月、7.7个和6.0个月，1年的生存率分别为33%、43%和35%。共有69%（148/216例）的患者进行了PD-L1表达评估，17%（25/148例）的患者PD-L1表达≥1%，5%（7/148例）患者的PD-L1表达≥5%。

探索性分析显示：PD-L1表达情况与疗效并不相关，同时研究也发现敏感复发和耐药复发均能够从联合治疗中获益。3~4级治疗相关不良反应的发生率分别为13%、30%和19%，常见的3~4级不良反应包括脂肪酶水平升高、腹泻。由于不良反应中断治疗的患者分别占6%、11%和7%。

研究者认为：对于复发耐药的SCLC患者，联合治疗具有持久的抗肿瘤活性；尽管联合治疗的不浪费发生率更高但易于管理，联合治疗的生存结果令人鼓舞，推荐Nivolumab 3 mg/kg＋Ipilimumab 1 mg/kg（Q3W）的方案进行Ⅲ期临床研究。

值得一提的是，CheckMate 032研究中有超过一半的患者既往接受过2个方案以上的治疗，与既往拓扑替康或者氨柔比星单药治疗复发耐药SCLC的历史对照研究相比，1年的生存率相当甚至更优，正在进行的CheckMate 331研究将进一步评估Nivolumab对比单药化疗（拓扑替康或者氨柔比星）治疗复发耐药SCLC的疗效，为免疫靶向治疗作为复发耐药SCLC治疗选择提供依据。

肺癌免疫靶向治疗领域亟待解决的问题及研究方向

尽管免疫靶向治疗在肺癌中取得了突破性进展，然而并不是每例患者都能从中获益，在精准医疗的浪潮下，免疫靶向治疗如何实现精准仍有诸多问题需要解决。免疫靶向治疗在肺癌中的有效率不足30%，持久获益的患者更为有限，筛选不能从免疫靶向治疗中获益的患者以避免不必要的治疗，筛选短期获益的患者延长获益时间，筛选长期获益的患者安心接受免疫靶向治疗才能实现免疫靶向治疗的精准。

目前，关于免疫靶向疗效预测标志物最多的研究当属PD-L1的表达。尽管一些研究发现PD-L1高表达的患者ORR高，但是并不是所有的PD-L1阳性患者均能从免疫靶向治疗中获益，而部分PD-L1阴性的患者仍能从中获益，这与目前PD-L1检测缺少标准化的检测平台、选择的抗体多种多样，确定PD-L1阳性的阈值也不一致可能相关，这些因素都可能影响PD-L1作为标志物判断免疫靶向治疗的疗效。另外突变负荷、肿瘤新生抗原、DNA错配修复缺陷、肿瘤浸润淋巴细胞的情况也与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效有关。

最近，研究者还发现PD-L1基因3’端非翻译区的突变可导致其表达水平的异常升高，与肿瘤细胞发生免疫逃逸有关，未来能否通过检测这一突变来决定是否采取免疫靶向治疗仍有待进一步研究。

另外，在肺癌治疗的过程中，免疫靶向治疗何时介入，免疫治疗进展后的治疗如何选择：免疫靶向治疗联合化疗、放疗、分子靶向治疗、抗血管治疗或者不同免疫靶向药物的联合那种方式更好？是序贯还是同步？最佳的联合治疗剂量如何？如何降低联合治疗的不良反应？这些都是亟待解决的问题。

目前的免疫检查点抑制剂主要为单抗类药物，小分子的免疫检查点抑制剂是否能够达到同样的疗效，使治疗更便捷。首个小分子免疫检查点抑制剂CA-170，靶向抑制PD-L1和抑制V型结构域，已经获得FDA新药申请，也许将成为肿瘤免疫治疗领域又一重要里程碑。

我国肺癌免疫靶向治疗的研究也在一浪又一浪地推进，除了已经结束的Ipilimumab治疗SCLC的CA184-041、CA184-156研究，治疗NSCLC的CA184-153研究外，Nivolumab对比多西他赛二线治疗无EGFR、ALK突变的晚期NSCLC的中国注册研究CA209078研究也正在如火如荼地入组中，随后还有Nivolumab二线治疗小细胞肺癌研究（CA209-331），Pembrolizumab与多西他赛治疗经治非小细胞肺癌的MK-3475-033研究，比较MEDI4736＋Tremelimumab联合治疗或MEDI4736单药治疗与标准治疗一线治疗亚洲晚期NSCLC（Mystic研究）等研究即将登场，将为肺癌免疫靶向治疗提供更多的证据。