北京大学肿瘤医院  李健

2016 ASCO年会中，结直肠癌研究依旧是消化道恶性肿瘤中的重点，本次会议结直肠癌研究主要集中在原发病灶部位对预后与分子靶向药物治疗疗效的预测影响、免疫治疗在晚期结直肠癌治疗的进一步疗效分析，其他药物治疗研究还包括三药方案在晚期结直肠癌中的地位、RAS/BRAF基因的进一步分析等。

一、原发部位对结直肠癌预后与疗效预测分析

1. Venook教授报道的基于CALGB/SWOG 80405研究的回顾性亚组分析（摘要号3504）显示，原发左半结肠癌患者的总体OS显著优于原发右半结肠癌的（33.3个月vs. 19.4个月）。其中，接受化疗联合BEV治疗组中，KRAS野生型左右半结肠癌患者的OS分别为31.4个月与24.2个月，而接受化疗联合CET治疗组中，KRAS野生型左右半结肠癌患者的OS为36.0个月与16.7个月，提示两种分子靶向药物治疗KRAS野生型左右半结肠癌疗效存在明显差异，这种差异在化疗联合CET方案中尤为显著。

2. Schrag教授报道了源自SEER数据库的分析（摘要号3505），原发左半结肠与直肠的Ⅳ期癌患者的预后显著优于原发右半结肠癌的，2000~2012年不同阶段的死亡风险比由1.21增加到1.31，呈轻度升高趋势。在Ⅲ期肠癌中呈相似的现象。

3. Lee教授报道，根据北卡罗来纳大学与MD安德森癌症中心自2000年以来结直肠癌数据库，原发部位与预后的相关性分析同样显示，左半结肠癌患者对比右半结肠癌的生存比为1.45，同时，左半结肠癌中BRAF突变率、MSI-H发生率、CIMP发生率、EREG/AREG低表达发生率显著高于右半结肠，BRAF突变、CIMP与预后呈负相关；在CMS分型分析中发现，右半结肠癌更多见于CMS1型与CMS3型；但在多因素分析中，原发部位未能显示出对预后与抗EGFR单抗疗效的预测意义（摘要号3506）。

左右半结肠癌差异、疗效差异的分析

左右半结肠癌的差异从上世纪80年代提出，近年随着分子检测水平的提高，其基因表达的差异与临床实践中发现的预后与药物治疗疗效的差异更多地被揭示。上述三项口头报告对于左右半结肠癌患者的不同预后有较为一致的结论，即，左半结肠癌患者的整体预后显著优于右半结肠癌的，由于直肠癌患者与左半结肠癌患者的预后相似，因此往往被划归为左半结肠癌中进行分析，但左右半结肠癌的具体分界尚存争议，目前更多采用以结肠脾曲为界。

由于左右半结肠癌分别起源于胚胎的后原肠与中原肠，因此二者的基因表达存在显著差异，表现在右半结肠癌发生的分子突变事件远高于左半结肠癌，主要表现为MSI-H、BRAF突变与BRAF样突变、CpG岛甲基化、锯齿样通路、MAPK级联通路激活等，而左半结肠癌主要表现为染色体不稳定、HER家族扩增、Wnt通路激活等特征。这些分子突变事件的差异直接导致了不同的左右半结肠癌的预后。

左右半结肠癌对药物治疗疗效是否存在预测价值是目前主要争议焦点。既往接受不同药物治疗的回顾性数据显示，左右半结肠癌患者接受不同化疗方案与BEV治疗的确存在OS差异，但这种差异远不及接受抗EGFR单抗的疗效差异大，其更多近似于左右半结肠癌的自然预后差异。

同时，结直肠癌化疗药物的疗效相关因素诸如ERCC1、TS酶、DPD酶等，在左右半结肠癌中均未显示出明显的表达差异，而BEV更多作用于肿瘤的微环境而非肿瘤增殖的信号传导通路，因此，原发部位对化疗与BEV治疗似乎不存在预测作用；但在CALGB/SWOG 80405研究与FIRE3研究中，抗EGFR单抗在左右半结肠癌治疗疗效中的差异显然远超过其自然预后的差异，提示抗EGFR单抗在右半结肠癌中确实疗效不佳。

但是否可借此说明右半结肠癌不适合采用抗EGFR单抗治疗尚需谨慎，原因如下：（1）CALGB/SWOG 80405研究中仅披露的KRAS基因exon2野生型患者数据，尚未剔除的KRAS exon 3、4与NRAS基因突变结肠癌对抗EGFR单抗疗效产生的明显的负面影响；（2）右半结肠癌中BRAF突变率明显高于左半结肠癌，BRAF的负面预后因素同样影响抗EGFR单抗的评估；（3）CALGB/SWOG 80405与FIRE3研究中均含有FOLFIRI与FOLFOX两种化疗方案，既往数据显示FOLFIRI联合CET的生存获益是优于FOLFOX联合CET获益的，因此尚需单独评估FOLFIRI联合CET在左右半结肠癌获益中的差异；（4）右半结肠总体比例偏低，仅占25%，同时两项研究均为回顾性的亚组分析，仅基于此作为改变临床实践的证据是不足够的。

除CALGB/SWOG 80405与FIRE3研究外，尚有CRYSTAL、PEAK、PRIME、EORTC16966等多项研究可用于靶向药物在左右半结肠癌作用差异的研究分析，这些研究能否得出一致性的结论非常值得期待；此外，对于争论较大的右半结肠是否存在EGFR通路激活的问题需要进行转化医学研究加以证实，如最终证实EGFR通路在右半结肠癌中的确未能激活，抗EGFR治疗就的确失去在右半结肠癌治疗的真正价值了。

二、免疫治疗治疗晚期结直肠癌的进一步数据报道

1. Galon教授报道的基于1336例Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者的免疫评分研究（摘要号3500）首次揭示了免疫评分可作为TNM分期之外的独立预后因素，无论是采用三分级还是二分级法，免疫评分高的患者，在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期结肠癌中均显示出了更好的预后价值。

2. Overman教授报道了Nivolumab（抗PD-1单抗）±Ipilimumab （抗CTLA-4单抗）在MSI-H与MSS晚期结直肠癌中治疗作用的中期分析（摘要号3501），Nivolumab联合Ipilimumab获得了33.3%的缓解率与85.2%的肿瘤控制率，初步结果显示联合使用的PFS与OS优于Nivolumab单药使用，不良反应可耐受；同时，在10例MSS患者中，联合治疗组中1例患者获得肿瘤缓解。

3. Bendell教授汇报的Cobinetinib（MEK1/2抑制剂）联合Atezolizumab（抗PD-L1单抗）治疗结直肠癌研究（摘要号3502）中，KRAS突变的患者获得了20%的肿瘤缓解率与40%的肿瘤控制率，中位至肿瘤缓解时间为3.7个月，中位PFS为2.3个月，中位OS未达到。

免疫治疗在肠癌中的发展方向

免疫治疗成为继细胞毒药物、分子靶向治疗之后的第三种有效治疗恶性肿瘤的药物，被大家所关注，在结直肠癌中，去年报道的证实Pembrolizumab仅在MSI-H的结直肠癌中具有明确疗效，但MSI-H在Ⅳ期肠癌中仅占4%左右，占据肠癌绝大多数的MSS患者如何从免疫治疗中获益是主要的关注焦点之一。

PD-L1单抗与MEK抑制剂的联合使用初步显示了其可使得近半数的MSS患者获益，为MSS患者接受免疫治疗提供了新方法，但同时17%的患者因不良反应提前终止了Cobimetinib治疗，也提出了联合治疗如何降低药物不良反应从而保证治疗强度的课题。

Nivolumab无论单药还是联合Ipilimumab治疗MSI-H肠癌均获得了较好的疗效，同时尽管缓解率不及前期报道的Pembrolizumab，但两项研究中患者获益分布的总体趋势是接近的，因此，暂时无法评估两种药物的优劣，但对于MSI-H肠癌患者，均已证明了肯定的疗效。

免疫治疗另一个备受关注的焦点是疗效预测因子的探寻，既往研究中PD-L1的表达未能被证实可预测抗PD-1单抗的疗效，本次几项口头报告中均未提及PD-L1的表达。众所周知，免疫治疗是个复杂而缓慢的过程，可出现免疫调节因子的变化，而PD-L1仅仅作为一个治疗起始点的指标，去预测经历复杂变化后的免疫治疗结局可能是存在困难的，联合多个因子进行预测或许更有可能得到阳性的结果；同时，免疫治疗可提供较长的肿瘤缓解期，并可能有效地延长患者总生存，但由于目前免疫治疗的研究多属于早期阶段，几乎均把肿瘤缓解率作为主要观察终点，因此，在后期将PFS与OS作为主要研究终点的研究中，或许可针对疗效预测因子做进一步的分析。

本次会议中免疫评分预测结肠癌预后是个新的话题，其结果证实了免疫评分质量的可控制与预后价值，由于MSI-H在不同肠癌分期中表现相异，同时与免疫状态密切相关，因此，在免疫评分中联合评估MSI-H可能会更加全面。无论如何，这种新的免疫评分系统有可能为结肠癌的预后及Ⅱ期肠癌辅助治疗策略提供新的思路与方法。