化疗基础上联合贝伐珠单抗有PFS获益

铂类耐药卵巢癌患者，单药化疗是标准治疗。开放标签Ⅲ期临床研究(AURELIA研究)显示化疗基础上联合贝伐珠单抗治疗科带来显著无进展生存获益，这一联合治疗的缓解率也较高，不过似无总生存获益。(Pujade-Lauraine，et al. J Clin Oncol. 2014年3月17日在线版;Stockler et al. J Clin Oncol. 2014年3月31日在线版)

研究入组完成铂类为主化疗后6个月内进展的可评估卵巢癌患者，给予多柔比星脂质体40 mg/m2 d1每4周、紫杉醇80 mg/m2 d1,8,15,22每4周(115例)治疗，或托泊替康4 mg/m2 d1,8,15每4周或1.25 mg/m2 d1~5每3周(120例)治疗。

一旦化疗方案确定，患者随机分组，分入单纯化疗组(182例)或化疗联合贝伐珠单抗组(179例，贝伐珠单抗10 mg/kg 每2周或15 mg/kg每3周)。患者病变难治、有肠梗阻史、此前接受过两种抗肿瘤治疗的患者不符合入组条件。

患者根据化疗方案、此前抗血管生成药物治疗、无铂化疗间隔进行分层，单纯化疗组患者在疾病进展后允许交叉接受贝伐珠单抗单药治疗。化疗联合贝伐珠单抗组和单纯化疗组的年龄、卵巢原发灶、组织学、分级、此前抗血管生成治疗、此前接受了两种化疗、无铂化疗间隔<3个月、ECOG体能状态评分、可评估病灶、腹水等匹配均衡。

化疗联合贝伐珠单抗组和单纯化疗组的中位随访时间分别为13.0个月何13.9个月，两组的中位无进展生存期分别为6.7个月和3.4个月(不分层分析HR=0.48，P<0.001;分层分析HR=0.42，P<0.001)，在所有亚组患者无进展生存均有一致获益。联合贝伐珠单抗组和单纯化疗组的客观缓解率分别为30.9%和12.6%(P<0.001)，根据RECIST标准分别为27.3%和11.8%(287例，P=0.001)，根据GCIG CA-125标准分别为31.8%和11.6%(297例，P<0.001)。至数据截止时，40%的单纯化疗组患者疾病进展后接受了贝伐珠单抗治疗。联合贝伐珠单抗组和单纯化疗组的中位总生存期分别为16.6个月和13.3个月(HR=0.85，P=0.174)。

在基线即有腹水的患者中，化疗联合贝伐珠单抗组和单纯化疗组分别有2%的患者和17%的患者接受了腹水穿刺。

化疗联合贝伐珠单抗组和单纯化疗组不良事件发生率分别为57.0%和40.3%，≥2级高血压(20% vs. 7%)、胃肠道穿孔(2% vs. 0)、瘘(2% vs. 0)，≥3级高血压(7% vs. 1%)、蛋白尿(2% vs. 0)、胃肠道穿孔(2% vs. 0)、血栓形成事件(5% vs. 4%)、瘘(1% vs. 0)、可逆性后脑白质病综合征(1% vs. 0)。

≥3度出血和心衰发生率均为1%，没有伤口愈合并发症或其他心血管疾病发生。≥3度不良事件中，中性粒细胞减少发生率两组相似，白细胞减少和其他肿瘤负荷相关的不良反应包括疲劳、腹痛、呕吐和呼吸困难等在单纯化疗组更常见;手足综合征和外周神经病变在化疗联合贝伐珠单抗组更常见。每组出现5例非疾病进展相关的患者死亡，化疗联合贝伐珠单抗组分别为中性粒细胞减少性感染、胃肠道出血、胃肠道穿孔、心脏骤停和中风，单纯化疗组分别为中性粒细胞减少性感染、心衰、败血症、腹膜炎、胃肠道出血。

研究者得出结论认为，化疗联合贝伐珠单抗可显著改善患者的无进展生存和客观缓解率，总生存获益不显著，未发现新的不良事件。AURELIA是第一项发现铂类耐药卵巢癌患者中，联合贝伐珠单抗治疗有显著无进展生存获益的临床研究，基于这一无进展生存获益、缓解率和安全性结果，贝伐珠单抗联合化疗应可考虑作为铂类耐药卵巢癌患者的标准治疗选择。

有述评专家指出，AURELIA研究是第四项探讨贝伐珠单抗治疗卵巢癌的临床研究，GOG 218研究和ICON7研究评估了贝伐珠单抗联合化疗继以贝伐珠单抗维持治疗对新诊断卵巢癌患者的疗效，OCEANS研究评估了贝伐珠单抗联合卡铂/吉西他滨继以贝伐珠单抗维持治疗用药治疗铂类敏感的复发性卵巢癌患者的疗效。所有四项临床研究均发现联合贝伐珠单抗是有显著的无进展生存获益的，联合贝伐珠单抗治疗在不同类型患者中显示的获益均较显著。OCEANS研究也显示有客观缓解率有显著获益，但没有研究显示有总生存获益，AURELIA研究未发现有新的不良反应出现。GOG 218研究和ICON7研究发现，联合贝伐珠单抗一线治疗和维持治疗均显示患者报告转归(PRO)无改善或略差，OCEANS研究未对PRO进行探讨。接受姑息性治疗的铂类耐药卵巢癌患者中，即使没有总生存获益，有PRO改善也是非常重要的。AURELIA研究结果的解释可能因开放标签设计而带来一定偏移，缺乏安慰剂对照设计， 研究设计允许化疗组患者进展后交叉接受贝伐珠单抗治疗，这可能干扰总生存差异的检出，总生存分析时40%的患者后续接受贝伐珠单抗治疗，这可能发挥了与联合治疗中该药发挥的相似的作用。患者报告转归可能也因为患者知道自己接受贝伐珠单抗治疗而报告更好的PRO，不过虽然未达显著性，联合贝伐珠单抗治疗组PRO还是有一定优势。

(编译 方洁)