中山大学肿瘤防治中心张力教授等报告的研究显示，表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，共存突变(Concomitant mutation)广泛存在，共存突变与EGFR突变NSCLC患者的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)原发性耐药密切相关。(JAMA Oncol. 2018年3月29日在线版 doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0049)

截至目前，已有10项Ⅲ期随机临床研究证实，EGFR突变的晚期NSCLC患者接受EGFR TKI疗效优于传统化疗，然而这些患者中仍有20%~30%出现原发耐药，且快速进展，具体机制尚不清楚。张力教授团队开展的这项队列研究，旨在探讨共存突变对EGFR TKI疗效的影响。

既往研究认为，EGFR突变NSCLC是单个癌基因驱动的肿瘤，EGFR TKI已是国际指南推荐的EGFR驱动基因突变晚期NSCLC患者的一线治疗，现在看需要重新审视这一观点。

该研究纳入58例并接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，治疗前获取游离DNA(cfDNA)，利用高通量二代测序技术，分析49个癌症相关基因涉及2659个体细胞突变情况，分析共存突变与患者临床病理学特征、疗效及生存的关系。

结果显示，13例(22%)患者有EGFR多重突变，8例(14%)伴有EGFR T790M突变，32例(55%)患者有EGFR以外的基因突变(共存突变)。共存突变在EGFR 21号外显子突变患者中频率显著高于19号外显子缺失突变者(69% vs. 41%，P=0.04);在吸烟患者中频率显著高于不吸烟患者(91% vs. 47%)。

有共存突变的患者，其客观缓解率(44% vs 77%)、中位PFS(6.20 vs. 18.77个月)和中位总生存(22.70个月 vs. 未达到)均显著差于无共存突变患者。多因素分析中，校正EGFR突变亚型及患者临床病理学特征后，共存突变仍是独立的不良预后因素。

研究解读

既往肺癌TCGA测序研究是在早期患者(手术标本)中进行，认定EGFR突变与其他驱动基因互斥。但肿瘤异质性及在晚期患者高度基因组学不稳定的情况下，是否还是如此，该研究证实并非如此。

该研究发现超过半数的EGFR突变晚期NSCLC患者合并抑癌基因及癌基因突变，且共存突变与EGFR-TKIs疗效更差相关。EGFR 21号外显子突变患者共存突变率更高，可能是这部分患者疗效差于19号外显子缺失突变者的潜在机制，值得进一步探讨。该研究提示了多重基因测序对NSCLC精准治疗的重要性，可能需设计联合或序贯治疗临床试验，以逆转共存突变患者耐药及不良预后。研究局限性为样本量较小、单中心及缺乏活检结果，仅对热点突变进行了二代测序(不包括其他突变、拷贝数改变或染色体异常)可能低估并存突变发生率，无法对信号通路或克隆进行深入分析。

去年Nature Genetics杂志一篇研究对1122例EGFR突变晚期NSCLC患者cfDNA进行了检测，发现超过92.9%的患者有1种以上的共存突变，大部分(89.8%)为功能性突变，功能性驱动基因突变包括PIK3A, BRAF, MET,MYC, CDK6, CTNNB1等基因，EGFR与CTNNB1或PIK3CA发生共存突变时会协同促进肿瘤转移或EGFR TKI耐药，多基因突变与EGFR TKI一线治疗患者缓解率和生存负相关。

(编译 项蒙蒙 审校 卢铀)