近日，Northwest Biotherapeutics(NWBio)公司在美国新奥尔良举行的2018年美国神经肿瘤学会(SNO)第23届年会上公布了先导疗法DCVax-L治疗新确诊多形性胶质母细胞瘤(GBM)的Ⅲ期临床研究的更新设盲中期数据。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT 00045968)，始于2007年，在美国、加拿大、德国、英国超过80个医疗中心开展，评估了DCVax-L联合标准治疗(SOC)对新确诊GBM的疗效和安全性。

研究共入组331例患者，所有患者在入组研究前已接受手术切除并接受了6周SOC放化疗。患者以2 : 1比例被随机分组分别接受SOC+DCVax-L(232例)或SOC+安慰剂(99例)治疗。该研究将外周血单个核细胞(PBMC)用作安慰剂，这类细胞在视觉上与DC很难区分，且被认为是免疫不活跃的。

两个治疗组继续接受每月一次替莫唑胺辅助化疗(150~200mg/m2/d×5天，每28天为一个疗程)，同时接受DCVax-L或安慰剂治疗(第0、10、20天治疗，随后是第2、4、8个月治疗，此后从第12个月开始每个6个月治疗一次)。每次DCVax-L治疗涉及250万个DCVax-L，在上臂皮下注射，左右臂交替。

治疗期间，若肿瘤进展或复发，患者被允许接受DCVax-L治疗。在2017年中期数据收集时，所有患者通过1年时间点，且多数患者通过2年时间点。从2017年3月到2018年10月，数据的进一步成熟为更多患者提供了达到更晚时间点(3年或更久)的机会，并使得生存曲线的“长尾(long tail)”得以更加清晰的显现，长尾是免疫治疗的关键焦点。

该Ⅲ期研究中，有相当一部分接受DCVax-L治疗的患者有较长的生存期。截至2011年7月的长期数据更新时，33%的患者生存时间达到或超过4年，27%的患者生存时间达到或超过6年。截至2018年，Ⅰ/Ⅱ期研究中有2例患者生存时间已经超过10年，而当前SOC的中位生存时间仅为14.6个月。

树突状细胞个体化免疫疗法

树突状细胞疫苗DCVax是一种使用活化树突状细胞的平台技术，旨在激活和引导免疫系统攻击癌细胞。常规的抗肿瘤药物，使用一种活性制剂攻击肿瘤的一个靶标，而DCVax则是使用多种活性剂攻击肿瘤的多个靶点。

NWBio方面认为，DCVax技术的至少三个关键方面促成了迄今为止临床研究中的积极结果：被设计为动员整个免疫系统，而不只是免疫系统中众多免疫成员的某一类;所针对的靶标并非某一个，而是患者肿瘤的全套生物标志物;是个体化的，靶向患者肿瘤上表达的特定生物标志物。

DCVax技术有望应用于大多数肿瘤。目前，NWBio已开发出了两类产品：DCVax-L(针对可手术切除的所有实体瘤，皮下注射)和DCVax-Direct(针对不能手术切除的所有实体瘤，直接注射入肿瘤内)。

DCVax-L是一种个体化的树突状细胞免疫疗法，其治疗流程为：1)从患者血液中分离出“单核细胞(树突状细胞前体)”，进行体外培养并将其分化为树突状细胞;2)制备患者自身肿瘤组织裂解物，将其呈递给前述的树突状细胞来识别肿瘤特异性抗原;3)装载肿瘤特异性抗原的活化树突状细胞被高度提纯，成为个体化的DCVax-L，并通过上臂皮下注射进入患者体内;4)这些DCVax-L树突状细胞将肿瘤特异性抗原呈递给体内的免疫系统(T细胞，B细胞和其他免疫细胞)，下达消灭指令，让体内的免疫细胞找到带有这种特异性抗原的癌细胞然后清除。

重要的是，每一个激活的、装载肿瘤特异性抗原的树突状细胞都具有很大的乘数效应(multiplier effect)，可动员数百个T细胞和其他免疫细胞。因此，小剂量的此类树突状细胞就可以动员大规模、持久的免疫应答。同样重要的是，DCVax-L是无毒的。在迄今为止的临床研究中，长达10多年和超过1000个疗程的治疗中没有出现任何诸如化疗涉及的毒性，也没有发生治疗相关的严重不良事件。

DCVax-L目前开发用于GBM，GBM是最常见也是最致命类型的原发性脑肿瘤。该病当前标准医疗包括手术、放疗和化疗，从手术切除到复发的中位时间仅为6.9个月，中位生存期仅为14.9个月。过去30年，GBM患者的临床结局几乎没有改善。近年来，GBM发病率呈上升趋势，原因不明，迫切需要新的和更好的治疗方法。

(编译 牛丽)