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树突状细胞免疫疗法脑瘤Ⅲ期临床研究:患者生存超10年

发表时间:2018-12-04
作者:牛丽

    近日,Northwest Biotherapeutics(NWBio)公司在美国新奥尔良举行的2018年美国神经肿瘤学会(SNO)第23届年会上公布了先导疗法DCVax-L治疗新确诊多形性胶质母细胞瘤(GBM)的Ⅲ期临床研究的更新设盲中期数据。

    该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT 00045968),始于2007年,在美国、加拿大、德国、英国超过80个医疗中心开展,评估了DCVax-L联合标准治疗(SOC)对新确诊GBM的疗效和安全性。

    研究共入组331例患者,所有患者在入组研究前已接受手术切除并接受了6周SOC放化疗。患者以2 : 1比例被随机分组分别接受SOC+DCVax-L(232例)或SOC+安慰剂(99例)治疗。该研究将外周血单个核细胞(PBMC)用作安慰剂,这类细胞在视觉上与DC很难区分,且被认为是免疫不活跃的。

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    两个治疗组继续接受每月一次替莫唑胺辅助化疗(150~200mg/m2/d×5天,每28天为一个疗程),同时接受DCVax-L或安慰剂治疗(第0、10、20天治疗,随后是第2、4、8个月治疗,此后从第12个月开始每个6个月治疗一次)。每次DCVax-L治疗涉及250万个DCVax-L,在上臂皮下注射,左右臂交替。

    治疗期间,若肿瘤进展或复发,患者被允许接受DCVax-L治疗。在2017年中期数据收集时,所有患者通过1年时间点,且多数患者通过2年时间点。从2017年3月到2018年10月,数据的进一步成熟为更多患者提供了达到更晚时间点(3年或更久)的机会,并使得生存曲线的“长尾(long tail)”得以更加清晰的显现,长尾是免疫治疗的关键焦点。

    该Ⅲ期研究中,有相当一部分接受DCVax-L治疗的患者有较长的生存期。截至2011年7月的长期数据更新时,33%的患者生存时间达到或超过4年,27%的患者生存时间达到或超过6年。截至2018年,Ⅰ/Ⅱ期研究中有2例患者生存时间已经超过10年,而当前SOC的中位生存时间仅为14.6个月。

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    树突状细胞个体化免疫疗法

    树突状细胞疫苗DCVax是一种使用活化树突状细胞的平台技术,旨在激活和引导免疫系统攻击癌细胞。常规的抗肿瘤药物,使用一种活性制剂攻击肿瘤的一个靶标,而DCVax则是使用多种活性剂攻击肿瘤的多个靶点。

    NWBio方面认为,DCVax技术的至少三个关键方面促成了迄今为止临床研究中的积极结果:被设计为动员整个免疫系统,而不只是免疫系统中众多免疫成员的某一类;所针对的靶标并非某一个,而是患者肿瘤的全套生物标志物;是个体化的,靶向患者肿瘤上表达的特定生物标志物。

    DCVax技术有望应用于大多数肿瘤。目前,NWBio已开发出了两类产品:DCVax-L(针对可手术切除的所有实体瘤,皮下注射)和DCVax-Direct(针对不能手术切除的所有实体瘤,直接注射入肿瘤内)。

    DCVax-L是一种个体化的树突状细胞免疫疗法,其治疗流程为:1)从患者血液中分离出“单核细胞(树突状细胞前体)”,进行体外培养并将其分化为树突状细胞;2)制备患者自身肿瘤组织裂解物,将其呈递给前述的树突状细胞来识别肿瘤特异性抗原;3)装载肿瘤特异性抗原的活化树突状细胞被高度提纯,成为个体化的DCVax-L,并通过上臂皮下注射进入患者体内;4)这些DCVax-L树突状细胞将肿瘤特异性抗原呈递给体内的免疫系统(T细胞,B细胞和其他免疫细胞),下达消灭指令,让体内的免疫细胞找到带有这种特异性抗原的癌细胞然后清除。

    重要的是,每一个激活的、装载肿瘤特异性抗原的树突状细胞都具有很大的乘数效应(multiplier effect),可动员数百个T细胞和其他免疫细胞。因此,小剂量的此类树突状细胞就可以动员大规模、持久的免疫应答。同样重要的是,DCVax-L是无毒的。在迄今为止的临床研究中,长达10多年和超过1000个疗程的治疗中没有出现任何诸如化疗涉及的毒性,也没有发生治疗相关的严重不良事件。

    DCVax-L目前开发用于GBM,GBM是最常见也是最致命类型的原发性脑肿瘤。该病当前标准医疗包括手术、放疗和化疗,从手术切除到复发的中位时间仅为6.9个月,中位生存期仅为14.9个月。过去30年,GBM患者的临床结局几乎没有改善。近年来,GBM发病率呈上升趋势,原因不明,迫切需要新的和更好的治疗方法。

    (编译 牛丽)