ALK阳性NSCLC术后 克唑替尼不应成为辅助治疗选择

美国得州大学西南医学中心Gerber等报告，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后，克唑替尼辅助不延长无病生存期（DFS）。（Lancet Respir Med. 2026年8月25日在线版）

克唑替尼是一种已获批的第一代ALK抑制剂，可用于ALK阳性晚期NSCLC。为了评估克唑替尼辅助治疗对相关患者DFS的影响，该项随机对照Ⅲ期试验（ECOG-ACRIN E4512）在1618个站点纳入相关患者，等比分予克唑替尼（250 mg bid）或观察策略（视最初双盲安慰剂情况而调整）共2年，并按照疾病分期、既往放射治疗和性别情况来分层。

入组条件：肿瘤直径≥4 cm的或淋巴结阳性的NSCLC术后患者；手术切缘阴性；患者未接受过新辅助治疗；当地或集中检测ALK阳性；ECOG PS评分为0~1分。

主要终点为在集中检测ALK阳性意向治疗人群中评估的无病生存期（DFS），分别以90%置信区间和95%置信区间的风险比予以呈现。所有肿瘤检测出ALK阳性且接受研究药物的患者均接受了安全性评估。

结果显示，2014年8月18日至2024年5月10日，共招募了166例（计划招募168例）患者，其中85例接受克唑替尼治疗，81例接受观察。当美国FDA批准阿来替尼辅助治疗ALK阳性NSCLC术后患者时，本研究的患者积累被停止。总体而言，153例（92%）患者经集中检测被确诊罹患ALK阳性肿瘤，其中99例（65%）为女性，121例（79%）为白人。

中位随访65.7个月（IQR：37.5~85.6个月）时，克唑替尼组和观察组的中位DFS分别为74.6个月（95%CI 71.2个月~未达到）和106.2个月（95%CI 67.8个月~未达到；HR=1.08，90%CI 0.67~1.73，95%CI 0.61~1.90，P=0.80）。在克唑替尼组，46例（58%）患者出现了任何病因的、≥3级的不良事件，其中腹泻最常见（8例次，10%），然后是水肿（4例次，5%）和高血压（4例次，5%），1例死亡被认定为非治疗相关。

21例（27%）患者出现严重不良事件，最常见的为呼吸困难（3例次，4%）、腹痛（2例次，3%）、血栓栓塞事件（2例次，3%）、腹泻（2例次，3%）、脱水（2例次，3%）和高血压（2例次，3%）。

美国科罗拉多大学Phillips等认为：综合ALINA、ADAURA、CTONG1104和E4512的结果来看，靶向治疗的作用可能是延缓复发，而非根除微小病灶，且可能需要延长治疗时间。基于ctDNA的微小残留病监测也可能在指导治疗时长和识别可从延长治疗或重启治疗时获益的患者中发挥新作用。

另一个悬而未决的问题是辅助化疗在有效靶向治疗时代的作用。在前瞻性随机数据提供相反证据之前，鉴于化疗已确立的生存益处和独特的作用机制，应继续作为辅助治疗与靶向治疗并行进行。尽管E4512结果为阴性，但仍提供了重要的见解，有助于未来辅助靶向治疗临床试验的开展。

（编译 刘帅）